Posredni agonisti holinergičnih receptora

 

 

Djeluju tako da inhibiraju holinesterazu vežući se za nju i tako povećavaju nivo endogenog acetilholina i tako pojačavaju njegovo djelovanje. Mogu se podijeliti na reverzibilne i ireverzibilne inhibitore .

Reverzibilni inhibitori

• –          esteri karbamata
• –          kvarterni alkoholi

Karakteriše ih kratkotrajno djelovanje. Zavisno od jačine njihove veze sa ACE razlikuju se i po dužini djelovanja – vidi tabelu. Kvarterni alkoholi se za ACE vežu elektrostatskim vezama a esteri karbamata kovalentnim

Farmakokinetika

Razlikuju se po resorpciji i distrubuciji. Kvarterni alkoholi su netopljivi u lipidima pa se slabo resorbuju i slabo prolaze u cns a esteri karbamata se i dobro resorbuju a i prolaze u cns što im povećava toksičnost

Farmakodinamika

Kardivaskularni sistem

–          prevladava utjecaj na glavnu granu parasimpatikusa – oponašaju djelovanje vagusa kao acetilholin

–          na krvne sudove minimalan utjecaj jer su krvne žile sa holinergičkom inervacijom rijetke

neuromuskularna veza

–          u terapijskim dozama mogu proizvesti kontrakcije a u toksičnim fibrilacije

Spojevi	Trajanje djelovanja	Indikacije za upotrebu
Kvarterni alkoholi  –          edrofonij	5-15 min	Miastenija gravis, ileus, aritmije
Esteri karbamata  –          neostigmin –          piridostigmin –          fizostigmin	30min-2h  3-6h 30min-2h	Miastenija gravis  Miastenija gravis glaukom
Organofosfati  –          ehotiofat	100h	glaukom

Ireverzibilni inhibitori

Ovo je grupa organofosfornih spojeva koji ACE inhibiraju tako što se u njima labavo vezani fosfor oslobodi i veže za estersko mjesto ACE-a. Ovakav enzim postaje nepristupačan za acetilholin a veza između fosfora i enzima je praktično neraskidiva pa inaktivnu ACE treba zamjeniti novostvorena što zahtjeva više dana.

Od sredstava koja imaju terapijsku vrijednost treba izdvojiti ehotiofat koji se koristi u terapiji glaukoma. Ostali se koriste kao insekticidi (paration, malation) ili kao organofosforni bojni otrovi (sarin, VX).

Organofosforni spojevi prolaze u likvor zbog čega su jako toksični.

Simptomi trovanja:

Uz uobičajene simptome trovanja parasimpatomimeticima primjećuje se i djelovanje na CNS – smušenost, opšti grčevi, koma, centralna respiratorna depresija.

Terapija

Reaktivatori ACE – koji odvajaju fosfor sa nje. Lijekovi su iz grupe oksima (pralidoksim) koji najbolje djeluje u neuromuskulatornim vezama jer ne prolazi u CNSi oksooksima (diacetil monoksin – DAM i monoizonitroaceton – MINA) koji djeluju i u CNSu.

Unatoč ovome lijek izbora je atropin.

Parasimaptomimetici terapijska primjena

–          glaukom – fizostigmin, pilokarpin

–          kod bolesnika sa otežanim mokrenjem – betanehol

–          povećavanje tonusa glatke muskulature git-a

–          mijastenija gravis – neostigmin

–          srce – liječenje supraventrikularne tahiaritmije – edrofonij