Nasljedne ataksije

Nasljedne forme cerebelarnih ataksija klasifikujemo prema tipu nasljeđivanja na autosomno-recesivne ataksije, autosomno-dominantne ataksije i ataksije nastale usljed mutacija u mitohondrijalnom genomu.

Autosomno-recesivne ataksije

Autosomno-recesivne ataksije počinju u djetinjstvu ili prije 20. godine života. Opisana je velika grupa rijetkih autosomno-recesivnih ataksija, među kojima je najčešća Friedreichova ataksija.

Friedreichova ataksija

Etiopatogeneza:

Friedreichova ataksija se nasljeđuje po autosomno-recesivnom tipu, a karakterišu je progresivna degeneracija ćelija u:

• ganglionima dorzalnih korjenova sa posljedičnom degeneracijom zadnjih kolumni kičmene moždine
• degeneracija kortikospinalnih i cerebelospinalnih puteva
• nešto manja zahvaćenost malog mozga (gubitak Purkinjeovih ćelija i neurona nucleusa dentatusa)

Od ove bolesti oboli jedna od 50000 osoba, ali su zato heterozigotni nosioci patogene mutacije relativno česti (svaka dvadeseta osoba).

Gen čija mutacija uzrokuje Friedreichovu ataksiju nalazi se kratkom kraku 9. hromozoma. Radi se o nestabilnoj ekspanziji broja trinukleotidnih ponovaka (GAA) u prvom intronu ovog gena. Naime, dok najveći dio zdravih osoba ima između 7 i 22 GAA ponovka, mutaciju predstavlja povećanje broja ovih trinukleotidnih ponovaka (patogene mutacije za Friedreichovu ataksiju sadrže 66-1000 GAA ponovaka). Obzirom da se bolest recesivno nasljeđuje, potrebno je da obje kopije gena budu mutirane. U oko 95% bolesnika ova GAA ekspanzija postoji u oba alela (homozigotna ekspanzija). Samo 5% oboljelih ima ekspanziju na jednom alelu (heterozigotna ekspanzija), ali se zato u drugom nalazi tačkasta mutacija. Broj ponovaka utiče na neke osobine bolesti:

• šećerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa većim brojem GAA ponovaka (> 650-700)
• postoji obrnuta korelacija između broja ponovaka i starosti na početku bolesti (što je veći broj ponovaka, bolest će vjerovatno ranije početi).

Gen kodira za mitohondrijski protein, frataksin, a mutacija patogena za Friedreichovu ataksiju uzrokuje parcijalni deficit ovog proteina. Frataksin ima ulogu u metabolizmu gvožđa u mitohondrijama, tako da njegov parcijalni deficit uzrokuje nagomilavanje gvožđa u mitohondrijama, što sa svoje strane pospješuje oksidativni stres i oštećenje ćelijskih struktura.

Klinička slika:

Friedreichova ataksija počinje u prvoj ili drugoj deceniji života, a kao kriterijum za tipične slučajeve je prihvaćen početak prije 25. godine. Prvi znak bolesti je nestabilan, trapav hod na široj osnovi, sa čestim padovima, dok se nespretnost ruku i sliven govor javljaju tokom prvih godina bolesti. Bolest napreduje sporo i pacijent nije u stanju da se samostalno kreće nakon 10-15 godina. Kod bolesnika u razvijenoj fazi Friedreichove ataksije nalazimo:

• ataksiju, prvenstveno hoda
• teško oštećenje proprioceptivnog i vibracionog senzibiliteta, usljed oštećenja zadnjih kolumni kičmene moždine
• slabost nogu i, u manjoj mjeri, ruku, sa ugašenim abdominalnim refleksima i pozitivnim znakom Babinskog, zbog oštećenja kortikospinalnih puteva
• ugašene mišićne reflekse, često samo na nogama, usljed oštećenja dorzalnih korjenova i perifernih nerava (obratiti pažnju na uporedno postojanje ugašenih refleksa i pozitivnog znaka Babinskog – tzv. Crouzonov fenomen)
• drugi poremećaji, tipa dizartrije, disfagije, nistagmusa, distonije, fleksionih spazama, mišićne atrofije i kod jednog broja bolesnika, atrofije optičkog nerva i gubitka sluha.

Pored nervnog sistema, u oko 50% bolesnika se javlja oštećenje miokarda (izražena intersticijalna fibroza miokarda do razvoja hipertrofične kardiomiopatije). Mišićno skeletni poremećaji (tzv. Friedreichovo stopalo i teška kifoskolioza) se uočavaju kod 80% bolesnika. Najzad, česta je i šećerna bolest (10% bolesnika).

Friedreichova ataksija tragično zavšava smrću krajem četvrte decenije, najčešće zbog kardioloških razloga.

Navedeni opis predstavlja opis tzv. tipične Friedreichove ataksije, ali se sa mogućnošću da se dijagnoza tačno postavi genetičkim testiranjem uvidjelo da najmanje četvrtina bolesnika ispoljava “atipičnu” kliničku sliku (početak poslije 25. godine, očuvanost mišićnih refleksa i/ili dubokog položajnog senzibiliteta i dr.). Stoga je klinička preporuka da se svaki ataksični bolesnik sa početkom bolesti nakon 25. godine i bez drugih objašnjenja ataksije genetički testira na ovu bolest.

Dijagnoza:

Elektrokardiogram može da ukaže na poremećaj rada srca. EMNG dokumentuje gubitak velikih senzornih aksona u perifernim nervima. Upotrebom KT-a ili NMR-a ne nalazimo poremećaje malog mozga, ali se može uočiti atrofija vratnog dijela kičmene moždine, Preciznu dijagnozu omogućava genetičko testiranje.

Liječenje:

Suština napora treba da se zasniva na adekvatnoj rehabilitaciji i očuvanju pokretljivosti što je duže moguće, kao i na praćenju i pokušaju liječenja kardiomiopatije, šećerne bolesti i deformiteta skeleta. Izvjestan pozitivan efekat na hipertrofičku kardiomiopatiju ima idebenon, analog koenzima Q, koji smanjuje oksidativno oštećenje pokrenuto nagomilavanjem gvožđa u mitohondrijama.

Autosomno-dominantne ataksije

Autosomno-dominantne ataksije obično počinju od 3.-5. decenije života (> 20. godine). Zanimljivo je da ove bolesti često u uzastopnim generacijama počinju sve ranije i ranije, kao i da su klinička ispoljavanja sve teža (fenomen anticipacije).

Klinički se autosomno-dominantne ataksije manifestuju kao:

• izolovana, “čista” cerebelarna ataksija, bez drugih neuroloških simptoma i znakova
• ataksija uz koju se ispoljavaju, osim cerebelarnih, poremećaji i drugih struktura nervnog sistema (piramidnog, ekstrapiramidnog, znaci oštećenja perifernih nerava, amiotrofija, okulomotorni poremećaji, demencija i dr.).

Međutim, sa razvojem genetičke dijagnostike identifikovan je čitav niz mutacija u različitim genima ili lokusa u kojima mutacije uzrokuju cerebelarnu degeneraciju. Ovi poremećaji su označavani kao spinocerebelarne ataksije (SCA) i dodavan im je broj prema redoslijedu otkrivanja mutacije (SCA1, SCA2, SCA3…). Progresivno motorno propadanje nakon u prosjeku 10-15 godina uzrokuje vezanost bolesnika za kolica ili postelju.

Progresivna ataksija i bolesti mitohondrija

Progresivna ataksija je često dio spektra kliničkih ispoljavanja mitohondrijalnih citopatija nastalih zbog mutacija u mitohondrijskoj DNK. Udruženost ataksije sa miopatijom, eksternom oftalmoplegijom, niskim rastom, endokrinološkim poremećajima, proteinorahijom, pigmentnom degeneracijom retine i drugim znacima bolesti mitohondrija, treba da pobudi sumnju na ovu etiološku mogućnost.

Sporadične ataksije

Dijagnoza sporadična ataksija koristi se za slučajeve u kojima su svi poznati uzroci cerebelarne ataksije isključeni. Obzirom da one često počinju nakon 50. godine života pretpostavlja se da je njihov uzrok u složenoj međuigri genetičkih i faktora spoljne sredine.