Uprkos značajnom napretku u liječenju prematuriteta, incidenca prijevremenih poroda (PTB) je porasla za više od 20% od 1990. , i statistika iz 2006 klasificira 12.8% poroda kao preterminske (1). Ustvari PTB je vodeći uzrok mortaliteta i morbiditeta novorođenčadi u SAD. Neonatalni morbiditet uključuje respiratorni distres sindrom i intraventrikularnu hemoragiju. Djeca koja prežive više od jedne godine mogu imati komplikacije kao cerebralna paraliza, povećana osjetljivost na infekcije, odgođen razvoj i emotivne probleme. Ovi ishodi ne samo da imaju efekat na dijete i porodicu već predstavljaju velike ekonomske troškove za zdravstveni sistem.
Ako pažljivije pogledamo statistiku, prosječno 20% preterminskih poroda su izazvani da bi se eliminisao rizik za majku ili fetus. Ostali se dešavaju spontano, od toga 30% zbog preranog prsnuća vodenjaka. 50% svih prijevremenih poroda se desi spontano bez prsnuća vodenjaka (2). Akušeri imaju poteškoće u predviđanju spontanih PTB jer početni klinički simptomi su često blagi.
Identifikacija žena sa rizikom od prijevremenog poroda je izrazito važna: antenatalna injekcija kortikosteroida najmanje 48h prije poroda značajno smanjuje mortalitet i morbiditet (2). Nažalost , klinička dijagnoza prijevremenog poroda – osam kontrakcija/na sat i dilatacija cervixa – često se desi dosta kasno za intervenciju. Dobar prediktivni marker PTB mogao bi prevenirati nepotrebni tretman i poboljšao ishod fetusa.
Američki koleđ za ginekologiju i akušerstvo (ACOG) je izdao vodič ukazao je da fetalni fibronektin (fFN) može biti koristan za isključivanje prijevremenog poroda kod trudnica sa znacima prijevremenog poroda (1). fFN je jedini biohemijski marker koji se koristi u kliničkoj praksi za predviđanje PTB. Prisustvo fFN u cervikovaginalnom sekretu trudnica u 24-34 nedjelje gestacije ukazuje na povećan rizik prijevremenog poroda. Odsustvo fFN je mnogo pouzdaniji prediktor da će trudnoća trajati najmanje još 2 sedmice.
Ovaj članak opisuje prednosti i mane fFN markera i potencijal za korištenje drugih markera u predviđanju PTB.
Riziko faktori za PTB
Epidemiološki i klinički riziko faktori za PTB uključuju: dob majke, socioekonomski status, stil života, višestruke gestacije, predhodni PTB i rasa. Afro-amerikanke iamju značajno veći rizik za PTB nego bijelkinje ili Latinoamerikanke (2). Trudnice koje nose blizance ili trojke i više imaju šestu puta više šanse da imaju PTB (2) i žene sa predhodnim PTB imaju četiri puta više šanse da imaju prijevremeni porod u narednoj trudnoći (2). Genetika takođe igra važnu ulogu u PTB. Takođe postoje razlike u prevalenci PTB između rasa kada su drugi etiološki faktori dobro kontrolisani (3). U prosjeku ovi riziko faktori nisu ni senzitivni ni specifični prediktori za prijevremeni porod. 50% trudnoća koje završe PTB nisu imale poznat riziko faktor.
Etiologija prijvremenog poroda
Prijevremeni porod je sindrom koji se sastoji od najmanje četiri patobiološka procesa sa različitim biohemijskim i epidemiološkim okidačima: maternalni ili fetalni stres, inflamacija, abrupcija placente/decidualna hemoragija, distenzija uterusa. Ovi procesi se spajaju u finalni zajednički put koji uključuje aktivaciju miometrija, otpuštanje prostaglandina dovodeći do kontrakcija uterusa, indukcija proteaza koja dovodi do raspada decidue i fetalnih membrana, cervikalne dilatacije sa ili bez prijevremene rupture vodenjaka. Aktivacija finalnog puta dovodi do prijevremenog poroda (2). fFN se često oslobađa u cervikovaginalni sekret raspadom majčinih i fetalnih membrana (2).
Fetalni fibronektin
fFN pripada porodici fibronektina iz proteina ektracelularnog matriksa. Tokom trudnoće, je u ektracelularnom matriksu lociranom između horiodecidualne veze između decidue majke i fetalnih membrana, kao i u uterusu i placenti. Istraživači su špekulirali da može imati ulogu u implantaciji (6).
Imunotestovi specifični po svojoj onkofetalnoj domeni mogu detektovati fFN u cervikovaginalnom sekretu prve 22 nedjelje gestacije (NG) dok se fetalne membrane potpuno ne spoje sa deciduom. Od 37 NG , fFN postaje glikoliziran, gubi adhezivne osobine i može se ponovo detektovati u cervikovaginalnom sekretu. fFN koncentracija ≥ 50 µg/L u cervikovaginalnoj tekućini (CVF) trudnica između 24 – 35 NG su povezane sa povećanim rizikom za prijevremeni porod (2,4-6).
Testiranje za fFN
FDA je odobrila dva fFN testa za procjenu PTB rizika: manuleni enzimski imunotest i brzi test (Hologic, Bedford, Mass.) Brzi test je semi-kvantitativni , membranski imunotest koji koristi monoklonalna anti-fFN antitijela (FDC-6) povezana sa plavim mikrosferama i imobilizirani sa kozijim anti-fibronektin antitijelom. Intenzitet testa i kontrola interpretiraju se sa TLiIQ anazizatorom (Adeza Biomedical Corp., Sunnyvale, Calif.). Uzorci sa fFN koncentracijom > 50 µg/L su interpretirani kao pozitivni.
Akušeri skupljaju uzorke koristeći sterilne briseve koji se stave na stražnji forniks vagine 10 sekundi tokom sterilnog pregleda spekulama. Bris se potom stavi u epruvetu koja sadrži 1 ml fFN pufer.
U tabeli 1. Su prikazane indikacije za fFN testiranje. Kod žena sa simptomima ranog poroda, fFN bi se trebao koristiti da se procjeni rizik PTB unutar 7-14 dana od uzimanja uzorka. fFN rezultati mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim kliničkim informacijama da se procjeni rizik poroda prije 35 NG kod asimptomatskih žena.
| Tabela 1. Indikacije za testiranje fFN
Žene sa simptomima prijevremenog poroda Žene bez simptoma prijevremenog poroda 22–30 NG Pomoć u procjeni rizika < 35 NG Kontraindikacije Ruptura amnionskih membrana Cervikalna serklaža Spolni odnos u predhodna 24h Blizanačka ili višestruka trudnoća |
Klinička korist
Većina studija koje su istraživale kliničku korist fFN su odredile da je njegov značaj u visoko negativnoj prediktivnoj vrijednosti (NPV). Žene sa negativnim testom , posebno one sa simptomima , imaju mali rizik od poroda unutar 7 dana od testiranja. Pozitivni test je manje koristan.
Raznolikost pacijenata, ishoda studije, metodologije otežale su dobijanje specifičnijih zaključaka o kliničkoj korisnosti fFN. Nekoliko grupa bavilo se ovim problemom provodeći meta analize inkorporirajući oko 68 studija i oko 27.000 pacijenata (7,8). Većina je procjenjvala dijagnostički značaj fFN generiranjem omjera vjerovatnosti (LR) koji se dobra mjera za tačnost dijagnostičkog testa. Pozitivni LR >10, >5, ili >2 indiciraju jak, umjeren ili minimalni uticaj u uključivanju , a negativni LR <0.1, <0.2, ili <0.5 daju jak, umjeren ili minimalni dokaz u isključivanju.
U najvećim studijama , LR za pozitivni test kod žena sa simptomima poroda je bila 5.42 za porod unutar 7-10 dana od uzimanja uzorka i 3.27 za prijevremeni porod (<37 NG). LR za negativni test je bio 0.25 za porod unutar 7-10 dana od uzimanja uzorka i 0.48 za PTB (Tabela 2).
| Tabela 2. Dijagnostička tačnost fFN kod žena sa ili bez simptoma prijevremenog poroda | |||
| Ishod | Studije | LR+ (95% CI) | LR– (95% CI) |
| Simptomatski pacijenti | |||
| Porod <7-10 days | 14 | 5.42 (4.36–6.74) | 0.25 (0.20–0.31) |
| Porod <34 NG | 8 | 3.64 (3.32–5.73) | 0.32 (0.16–0.66) |
| Porod <37 NG | 27 | 3.27 (2.74–3.92) | 0.48 (0.41–0.56) |
| Asimptomatski pacijenti | |||
| Porod <34NG | 12 | 4.01 (2.93–5.49) | 0.78 (0.72–0.84) |
| Porod <37 NG | 23 | 2.94 (2.47–3.50) | 0.52 (0.44–0.62) |
| Skraćenice : CI: interval pouzdanosti; LR: omjer vjerovatnosti | |||
Najveći riziko faktor prijevremenog poroda su multiple gestacije. Oko 10% žena sa jednoplodnom trudnoćom prije vremena se porodi, ali 60% blizanačkih trudnoća i 90% drugih multiplih trudnoća završe se prije vremena. Statistika ukazuje da je incidenca multiplih trudnoća povećana zadnjih godina zbog šire upotrebe tretmana za fertilitet. fFN testiranje kod multiplih gestacija je kontraindicirano, nedavne studije sugeriraju da se može koristiti kod simptomatskih trudnica sa blizancima da se isključi porod unutar 7-14 dana (2).
Pozitivni ishodi
Dostupnost fFN testiranja je uticala na standard njege pacijenata za trudnice sa simptomima. Kada se uporedi sa prijašnjim kontrolama, uvođenje fFN je smanjilo prijeme (9), dužinu boravka (5,9), premještaje u tercijarne zdravstvene ustanove (4). U dodatku fFN testiranje je značajno smanjilo troškove (4,9).
Studije sugeriraju da fFN testiranje može takođe predvidjeti početak terminskog poroda i za trudnice koje će primiti indukciju, pozitivna prediktivna vrijednost je 86 % i 93%. fFN rezultati mogu se koristiti koja žena će imati koristi od indukcije u odnosu na one koje će se spontano poroditi (4).
Potreba za više prediktivnih markera
Uprkos benefitima fFN testiranja kod trudnica sa simptomima prijevremenog poroda , manje je koristan za asimptomatsku populaciju. U praksi, fFN testiranje se samo koristi kod visoko rizičnih, asimptomatskih pacijentica, ali 50% žena koje se prije vremena porode nemaju vidljive riziko faktore koji bi indicirali potrebu za testiranjem. Zatp akušerima je potreban marker koji može identificirati ženu koja je visoko rizična za prijevremeni porod prije simptoma.
Studija provedena od strane National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Units Network i druge studije su pokušale da definišu kliničku korist fFN i drugih biomarkera da predvide spontani PTB kod asimptomatskih žena. Istraživači su zaključili da odsustvo fFN u CVF asimptomatskih žena u 24-30 NG ukazuju na oko 3% šanse prijevremenog poroda u ≤ 34 weeks (2). Meta-analiza 28 studija koje su procjenile dijagnostičku korist fFN kod asimptomatskih pacijenata izračunali su pozitivni omjer vjerovatnosti 4.0 i 2.94 za predviđanje PTB u < 34 ili 37 NG, dok negativna LR je bila 0.78 i 0.52 za predviđanje PTB u ≤ 34 ili ≤ 37 NG (Tabela 2) (8). Bazirno na ovim analizama, fFN testiranje se ne treba koristiti da se uradi skrining asimptomatske populacije trudnica. U dodatku, ni jedna interventna terapija nije urađena da se prevenira PTB, čak i kod visoko-rizičnih.
Da se opravda rutinska upotreba fFN kod asimptomatske populacije , potrebne su dobro dizajnirane case-control studije. Trenutna klinička praksa često uključuje ponavljane fFN testove kod visoko-rizičnih asimptomatskih trudnica. Nažalost , nema studija koje istražuju kliničku korist ili ishode ponavljanog testiranja i nema dokaza za adekvatne intervale između ponovljenih testiranja (5).
Neobjavljeni podaci sugeriraju da je dobra korelacija između brzog i tradicionalnog fFN testa; iako ni jedna studija nije odredila da li implementacija brzog fFN testiranja poboljšava tretman pacijenta, rezultira u uštedi novca ili reduciranju neonatalnog morbiditeta i mortaliteta u poređenju sa ELISA metodom (5).
Budućnost fFN testiranja
Zbog prevalence PTB među ženama sa simptomima poroda samo oko 5% (10), idealni dijagnostički marker za ovu grupu pacijenata je ustvari jedan sa visoko pozitivnom prediktivnom vrijednosti. Snaga fFN je njegova visoko negativna prediktivna vrijednost.
Prema , ACOG preporukama da „fetalni fibronektin može biti koristan kod žena sa simptomima prijevremenog poroda da identificiraju one sa negativnim vrijednostima i smanje rizik od PTB, izbjegavajući nepotrebne intervencije.” Slično Nacionalna akademija kliničke bihemijske laboratorijske medicine izjavila je da snaga fFN testiranja je u visokoj NPV (5): „negativni brzi fFN rezultat kod simptomatskih trudnica je precizan test da svrsta žene u nizak rizik od PTB unutar 7 dana od testiranja .” U isto vrijeme , vodiči ističu oprez kada rezultati su pozitivni zbog niske PPV:” pozitivni brzi fFN ne treba koristiti kao primarni vodič za terapijske odluke vezane za prijteći PTB.” (5).
Neki podaci ukazuju da pozitivni fFN test može pomoći u odabiru koje pacijente tretirati sa drugim lijekovima kao progestreon; iako su veće dobro kontrolisane studije su potrebne da pokažu korist ciljane terapije za fFN pozitivne žene.
Koji je odgovor za predviđanje PTB?
Znamo da prijevremeni porod potiče od najmanje četiri različita patobiološka procesa: stres, inflamacija,decidualna hemoragija i distenzija uterusa (2). Tačno predviđanje koja žena će imati prijevremeni porod može zahtijevati mjerenje biomarkera od svake potencijalne etiologije i/ili zajedničkog konačnog puta. Brojne studije su pokušale identificirati panel markera koji mogu predvidjeti PTB kod svih apcijenata sa prijevremenim porodom, ali do sad ni jedan nije identificiran. Mjerenje interleukina-6 (IL-6) u CVF ima sličnu dijagnostičku snagu kao fFN, ali kada se biomarkeri koriste zajedno, istraživači nisu ustanovili poboljšanje u PPV za PTB (10).
Genetika igra značjnu ulogu u PTB (3). Dijeljenje žena u subgrupe na osnovu njihovog genotipa za nekoliko ključnih biomerkera može kliničarima omogućiti bolje predviđanje koja žena že prijevremena roditi. Nadalje, značajne razlike u učestalosti PTB postoje mođu različitim rasama (Slika 1.). prevalenca između Afro-amerikanki je bila 18.4% 2006.god u poređenju sa 11.7% i 12.1% za bijelu i latino populaciju. Ovo može biti zbog genetskih razlika, u ekspresiji proinflamatornih citokina tokom trudnoće (3). Takođe može biti od pomoći podijeliti pacijente u subgrupe na osnovu rase i identificirati biomarkere sa najboljom kliničkom koristi za svaku subgrupu.
Be the first to comment