Hormonska ovisnost tumora (hormonalni receptori)
Saznanja o hormonskoj ovisnosti nekih tumora postoje odavno. Kada je davne 1890 škotski hirurg Sir Thomas Beatson kod jedne mlade žene sa uznapredovalim rakom dojke otstranio ovarije, primijetio je da se tumor povlači. To se može smatrati početkom hormonalne terapije karcinoma. Od tada urađeno je mnogo ovakvih operacija (hirurška kastracija), ali neki su se tumori povlačili, a neki nisu. Šta je razlog tome, spoznalo se kada su 60-ih godina XX stoljeća otkriveni hormonski receptori, estrogenski (ER) i progesteronski (PgR). Receptori za estroge, androgene i gestagene hormone nađeni su u brojnim tumorima kao što su; tumori dojke, prostate, endometrija, ovarija, bubrega, kolona, jetre, melanoma i sarkoma. Međutim, hormonalna terapija je efikassna samo kod onih tumora koji posjeduju znatno prisustvo hormonalnih receptora (overekspresiju).
Steroidni hormoni, kao što je estradiol, slobodno prolaze kroz staničnu membranu i vezuju se za citoplazmatske peptide ER, čineći hormon-receptor komplex. To olakšava prelazak receptora u ćelijsko jezgro i njihovo vezivanje na specifične elemente dezoksiribonukleinske kiseline (DNA). Na ovaj način dolazi do aktiviranja transkripcije gena, odnosno sinteze DNA i pripreme stanice da se umnoži. Ova interakcija je regulirana proteinima unutar jezgra stanice, ko-aktivatorima i ko-represorima, njih oko 50, čija je zadaća da aktiviraju transkripciju gena.
ER su prisutni u normalnom epitelu dojke i drugim tkivima, ali u malim količinama, a 60-80% karcinoma dojke pokazuje overekspresiju ER.
Hormonski receptori imaju prediktivan značaj tj na temelju njihovog prisustva provodi se hormonanalna terapija-sama, ili u kombinaciju sa drugim metodama liječenja u okvuru multidisciplinarnog tretmana. Također, oni imaju i prognostički značaj jer tumori bogati hormonskim receptorima imaju duži period bez bolesti i duže preživljenje.
Hormonalna terapija može biti:
- Ablativna tj kada se otstrani funkcija spolne žlijezdje (ovarij odn. testis): Ablacija, tj. otstranjenje funkcije ovarija može se izvesti hirurškim otstranjenjem (hirurška kastracija). Funkcija ovarija može se ukloniti zračenjem (radiološka kastracija). Također, danas se to uglavnom postiže sintetskim hormonom (zoladex ili goserelin) a koji ima istu osobinu da se poput prirodnog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji se luči u hipotalamusu, vezuje za receptore hipofize i tako zauzme mjesto prirodnom hormonu i blokira ciklus hormonske osovine hipotalamus – hipofiza – ovarij. Isto važi za muškarce, odnosno hormonsku osovinu hipotalamus-hipofiza-testis.
- Kompetitivna tj kada mjesto za estrogeni hormon na receptoru zauzme sintetski hormon sličnih osobina, ali koji nema osobine stimulacije transkripcije gena (sinteze DNA)
- Kada se spriječi produkcija hormona u perifernim tkivima (masna tkiva, mišići), inhibicijom encima aromataze.
- Aditivna: dodavanje hormona sa različitim učincima: na pr dodatak gestagena smanjuje oslabađanje LH i FSH putem kočenja hipofize.
Hormonala terapija danas se pouzdano koristi kod karcinoma dojke, prostate, povremeno kod adenokarcinoma endometrija, a ponekad i kod karcinoma ovarija, bubrega, melanoma.
Hormoni koji se koriste u hormonalnoj terapiji
Estrogeni
Estrogeni su ženski spolni hormoni, a odgovorni su za razvoj ženskih spolnih osobina i regulaciju njihove fukcije. Glavni izvor produkcije estrogena je ovarij. Ranije su korišteni u terapiji karcinoma prostate, ali danas su ih, radi mnogih sporednih efekata, potisnuli drugi, efikasniji preparati.
Progestini (gestageni)
Način njihovog djelovanja u inhibiciji rasta tumora nije potpuno jasan. Jedan od mehanizama je inhibitorni učinak na hipofizu, smanjenje lučenja luteinizirajućeg (LH), folikulostimulirajućeg (FSH) hormona i tako smanjenjenje sinteze estrogena. Sa druge strane, također preko hipofize, smanjenjenje lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i preko njega lučenja kortizona u nadbubregu. Postoji još nekolko puteva djelovanja gestagena. Oni se danas koriste kao treća linija terapije karcinoma dojke, te u suportivnoj terapiji onkoloških bolesnika.
Antiestrogeni
Danas su to uglavnom sintetski preparati koji imaju svojstva slična estogenima(sposobnost vezivanja za estrogenske receptore), ali ne i ulogu pokretanja procesa transkripcije gena. Zauzimajući mjesto na receptoru, onemogućavaju estrogenu da se veže i tvori kompleks sa receptorom. Na taj način djeluje tamoxifen , hormonalni preparat koji se kaso prva linija hormonalne terapije raka dojke uspješno koristi već 40 godina. Drugi antiestrogen, fulvestrant (Faslodex), vezuje se za ER, bolokira ga i dovodi do degradacije (uništenja) ER i tako onemogućava djelovanje estrogena ili drugih faktora stimulacije sinteze gena tumorske ćelije. Faslodex se koristi u liječnju uznapredovalog i metastatskog raka dojke.
Inhibitori aromataze
Koriste se kao antiestrogena terapija raka dojke postmenopauzalnih žena. Naime, u postmenopauzi, pošto je glavni izvor estrogena, ovarij prestao sa funkcijom, estrogeni se sintetiziraju u perifernim tkivima, naročito u masnim. Najpre dolazi do sinteze androgena, a ovi se potom, pomoću encima aromataze prelaze u estrogene. Ova, manja količina estrogena postmenopauzalnu ženu štiti od negativnih efekata postmenopauze: osteoporoze, porasta masnoća u krvi, starenja krvnih sudova itd. Međutim, kod ER pozitivnog karcinoma dojke, i ova manja količina estrogena je dovoljna da stimulira rast raka. Lijekovi koji inhibiraju encim aromatazu- inhibitori aromataze treće generacije (anastrozol, letrozol, egzemestan) koriste se u prvoj i drugoj liniji liječenja ranog i metastatskog karcinoma dojke.
Androgeni
Androgeni su muški spolni hormoni, odgovorni za razvoj muških spolnih organa i njihovu funkciju. Testosteron je glavni muški hormon, glavninu, oko 95% cirkulirajućeg testosterona producira testis, ostatak 5% , adrenalne žlijezde. U malim količinama producira se i kod žena isto kao što se malo estrogena producira i u muškarca. Testosteron je ranije korišten u liječenju uznapredovalog raka dojke, danas više ne.
Antiandrogeni
Antiandrogeni koče sintezu androgena. Obustavljanje lučenja androgena može se postići kastracijom, hirurškom (orhidektomija) ili hemijskom tj pomoću sintetskog LHRH (luteinizirajućeg hormona rilizing hormon) koji vezujući se na receptore u hipofizi blokira mjesto za djelovanje priridnog LHRH, koji se luči u hipotalamusu i služi da potakne hipofizu na lučenje hormona (osovina hipotalamus-hipofiza-testis).
Antiandrogeni preparati koji se koriste u uklanjanju djelovanja androgena su steroidni antiandrogeni (ciproteron acetat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), te nesteroidni: bikalutamid, flutamid, nilutamid). Njihovo djelovanje se zasniva na principu kompeticije, tj zauzimanja mjesta na receptoru i onemogućavanja da se na njemu vežu androgeni hormoni.
Hormonalna terapija je manje toksična od citostatske i kao takva prihvatljivija za pacijenta. Sporedni efekti su uglavnom vezani ili za nedostatak hormona (kod ablativne terapije), ili za višak hormona (kod aditivne terapije).
Be the first to comment