Ehlers-Danlosov sindrom

Definicija

Ehlers-Danlosov sindrom je skupina nasljeđenih bolesti čije su karakteristike hiperelastična koža i hipermobilni zglobovi.

Klasifikacija po tipovima

Beighton je na početku identificirao pet tipova Ehlers-Danlosova sindroma prvenstveno na temelju opsega bolesti kože, zglobova i drugih tkiva. Danas je poznato jedanaest tipove ove bolesti.

• Tip I je klasični teški oblik bolesti, s pretjerano pokretljivim zglobovima i baršunastom, jako rastezljivom kožom koja lako puca.
• Tip II sličan je tipu I samo je blaži.
• Kod tipa III velika je pokretljivost zglobova značajnija nego kožne promjene.
• Kod tipa IV kožne promjene puno izražajnije od promjena na zglobovima. Međutim, izrazita je karakteristika tipa IV velika sklonost nagloj smrti zbog rupture velikih krvnih žila ili debelog crijeva.
• Tip V sličan je tipu II, ali je karakteriziran spolno vezanim nasljeđem.
• Tip VI obično se prepoznaje po skoliozi, fragilnosti oka i deformaciji rožnice u obliku konusa (keratokonus).
• Tip VII karakteriziraju izrazito pokretljivi zglobovi i teškoga je razlikovati od tipa III, osim po postojanju specifičnih molekularnih defekata pretvorbe prokolagena tipa I u kolagen.
• Tip VIII karakteriziraju periodontalne promjene.
• Preostali tipovi IX, X i XI definirani su na temelju preliminarnih biokemijskih i kliničkih podataka, ali se te klasifikacije nisu pokazale korisnima. Zbog znakova i simptoma koji se preklapaju, mnogi se bolesnici i obitelji ne mogu svrstati niti u jedan od devet odredenih tipova EDS-a.

Epidemiologija

Brojčane je podatke o učestalosti Ehlers-Danlosova sindroma teško prikupiti, uglavnom zato što bolesnici s blagim kožnim i zglobnim simptomima rijetko traže liječničku pomoć. Osim toga, teško je odrediti normalan raspon osobina poput pokretljivosti zglobova i elastičnosti kože.

Učestalost od oko 1 na 500 porođaja sve više se prihvaća, premda postoje izvještaji s mnogo većim vrijednostima, pretežno u crnačkoj populaciji. U većine bolesnika radi se o tipovima I, II i III.

Klinička slika

Koža

Promjene su različite: od neuobičajeno tanke i baršunaste, do dramatično rastezljive kože (“sindrom čovjeka od gume”) ili kože koja lako puca i na kojoj nastaju ožiljci. Bolesnici s tipom I imaju karakteristične ožiljke koji izgledaju poput cigaret-papira. Kod tipa IV nastaju opsežni ožiljci i hiperpigmentacija na izlozenim koštanim dijelovima, a koža može biti toliko tanka da potkožne krvnežile postaju vidljive. Kod tipa VIII koža lakše puca nego što se rasteže, a cijeli s atrofičnim, pigmentiranim ožiljcima. Laki nastanak modrica karakteristika je nekoliko tipova EDS-a.

Promjene na tetivama i zglobovima

Labavost zglobova je različita, može biti blaga ili tako jaka da su kukovi i drugi veliki zglobovi stalno iščašeni. Pri blažim oblicima bolesnici nauče sami namjestiti iščašeni zglob odnosno izbjeći iščašenje tako da ograniče fizičku aktivnost. Pri težim je oblicima potrebna kirurška korekcija. U nekih bolesnika bolest napreduje sa starosti, ali težak oblik labavosti zglobova nema utjecaja na normalni životni vijek.

Pridružene promjene

Javlja se prolaps mitralnog zaliska (polumjesečasti srčani zalistak), osobito kod tipa I. Česti su pesplanus i blaga do umjerena skolioza. Ekstremna labavost i česta isčašenja zglobova mogu izazvati degenerativni artritis. Hernije su česte u bolesnika s tipom I. Kod tipa VI može doći do rupture oka uz minimalnu traumu, dok kifoskolioza može pogoršati respiracijsku funkciju. Sklere su kod tipa VI često plave.

Molekularni defekti

Nisu poznati molekularni defekti tipa I, tipa II i tipa III, varijanti EDS-a. Elektronskom mikroskopijom kože u nekih je bolesnika nađen neuobičajeni izgled kolagenih vlakana, ali se slične osobine nekada vide i u normalnoj koži.

Većina bolesnika s tipom IV ima poremećaj sinteze ili strukture prokolagena tipa III, što je sukladno činjenici da su ti bolesnici skloni spontanim rupturama aorte i crijeva, tkiva vrlo bogatih kolagenom tipa III. Stanjenu i ožiljkastu kožu teže je objasniti, budući da se neznatan dio kolagena u tipu III nalazi u koži. Ustanovljene mutacije tipa III prokolagenog gena su djelomične delecije, spajanja ribonukleinske kiseline (splicing) i mutacije jedne baze pri čemu dolazi dosupstitucijeaminokiselineskrupnim bočnim lancima na mjestoglicina.

Ukratko, pri većini mutacija dolazi do sinteze abnormalnih, ali djelomično funkcionalnih proα1 (III) lanaca koji izazivaju uništenje (suicid) prokolagena ili mijenjaju stvaranje fibrila istim mehanizmima koji pojačavaju učinke mutacija u genima za prokolagen tip I. Slične mutacije prokolagena tipa III mogu također uzrokovati aneurizmu aorte u osoba bez drugih znakova EDS tipa IV, MS ili drugih definiranih nasljednih bolesti vezivnog tkiva.

Tip VI nastaje zbog manjka lizilne hidroksilaze. Mutacije gena za taj enzim ustanovljene su u dvije obitelji. U jednoj obitelji ta je mutacija izazvala preuranjeni stop kodon, dok je u drugoj ta mutacija izazvala veliku duplikaciju gena. Deficit lizilne hidroksilaze uzrokuje sintezu kolagena kojem nedostaje hidroksilizin, te se zbog toga ne stvaraju stabilne poprečne veze (cross-links).

U tipu Vll nalazi se deficit u konverziji prokolagena u kolagen u bolesnika s izrazito pokretljivim zglobovima. Ovaj defekt uzrokuju mutacije kod kojih prokolagen tipa I postaje otporan na cijepanje prokolagenskom N-proteinazom ili mutacije koje smanjuju aktivnost tog enzima. Kod tipa VIIA mutacije mijenjaju mjesto cijepanja u proα1 (I) lancu. Kod tipa VIIB mutacije mijenjaju mjesto cijepanja u proα2(I) lancu. Oba su tipa dominantno nasljedna. Tip VIIC nastaje
zbog mutacija koje smanjuju aktivnost prokolagenske N-proteinaze.

Nasljeduju se autosomno recesivno. Kod sva tri oblika tipa VII EDS, ostajanje N-propeptida na molekuli uzrokuje stvaranje tankih i nepravilnih fibrila. Budući da većina bolesnika nema osteopeniju, tanke i nepravilne fibrile očigledno su dovoljne za mineralizaciju kosti, ali ne daju potrebnu rastezljivu snagu ligamentima i ovojnicama zgloba (capsula articularis).

Uzrok tipa VIII je nepoznat. Tip IX je poremećaj u transportu bakra. Taj sindrom se još naziva Menkesov sindrom, nastaje zbog defekta koji se nasljeduje spolno vezano, a karakterizira ga cutis laxa, hipopigmentacija, kovrčava kosa, aneurizme žila, degeneracija neurona i mentalna retardacija. Ovu bolest uzrokuju mutacije gena koji kodira ATP-azu koja transportira bakar. EDS tip X je možda uzrokovan nedostacima u fibronektinu, ali nisu ustanovljene specifične mutacije.

Dijagnoza

Dijagnoza EDS-a zasniva se prvenstveno na kliničkim kriterijima. Biokemijske analize i analize gena na poznate nedostatken molekula kod EDS-a komplicirane su i dugo traju, ali treba očekivati specifične diagnostičke testove za obitelji s poznatim mutacijama.

Liječenje

Ne postoji specifična terapija. Kirurško liječenje i učvršćivanje zglobnih ligamenata dolazi u obzir tek nakon pažljive
procjene stanja bolesnika, jer su često šavovi ligamenata slabi. U bolesnika s pojavom modrica treba provjeriti postojanje koagulacijske bolesti. Bolesnici s EDS tip IV i članove njihovih obitelji bi vjerojatno trebalo pregledavati ultrazvukom ili sličnim metodama u pravilnim razmacima, kako bi se rano otkrila aneurizma. Kirurško liječenje aneurizme može biti teško zbog slabe strukture tkiva, a iskustva s elektivnim kirurškim zahvatom u takvih bolesnika su mala. Osim toga, žene s EDS tip V treba upoznati s povećanim rizikom rupture uterusa, krvarenja i drugih komplikacija u trudnoći.