Klinička primjena ACE inhibitora

Ovo je jedna od najprimjenjivanijih skupina za liječenje povišenog pritiska. To mogu zahvaliti svom razmjerno dobrom učinku na većinu slučajeva hipertenzije, kao i niski postotak neželjenih djelovanja. Povoljan učinak ACE inhibitora na smanjenje obolijevanja i smrtnosti zbog zatajenja srca i nakon infarkta miokarda je dobro dokumentiran i odgovoran za njihovu široku primjenu.  Također smanjuju progresiju renalne insuficijencije i proteinurije, naročito kod bolesnika s dijabetesom. ACE inhibitori djeluju modulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAS ili RAAS).  Blokirajući angiotenzin konvertirajući enzim ACE inhibitori znatno (ali ne sasvim) sprječavaju pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II. U isto vrijeme ACE inhibitori smanjuju degradaciju bradikinina. Stoga ACE inhibitori djeluju na način da snižavaju krvni tlak smanjujući nastajanje jakog vazokonstriktora (angiotenzin II) i smanjujući razgradnju jakog vazodilatatora (bradikinina).  ACE inhibitori snižavaju arterijski otpor protjecanju krvi i povećavaju venski kapacitet; povećavaju srčani minutni volumen i srčani indeks, snižavaju bubrežno-vaskularni otpor te vode povećavanju izlučivanja natrijeva klorida u urin.  Epidemiološke i kliničke studije pokazale su da ACE inhibitori usporavaju pogoršanje dijabetičke nefropatije neovisno o antihipertenzivnom učinku. Upravo se taj učinak ACE inhibitora koristi u sprječavanju zatajenja bubrega kod dijabetičara.

Podjela ACE inhibitora prema hemijskoj skupini

• Sulfhidrilni
  • Benazepril
  • Kaptopril
  • Zofenopril
• Karboksilni
  • Cilazapril
  • Enalapril
  • Lizinopril
  • Perindopril
  • Kvinapril
  • Ramipril
  • Spirapril
  • Trandolapril
• Fosforil
  • Fosinopril

Klinička primjena

• Arterijska hipertenzija
• Srčano zatajivanje i disfunkcija lijeve komore
• Infarkt miokarda
• Ateroskleroza
• Dijabetička nefropatija
• Dijabetička neuropatija/retinopatija

 

ACE inhibitori	Hipertenzija	Srčano zatajivanje	Profilaksa nakon IM	Dijabetička nefropatija Tip 1	Dijabetička nefropatija Tip 2	Redukcija  KVS rizika
Cilazapril	+	+
Enalapril	+	+
Fosinopril	+	+
Lisinopril	+	+	+	+	+ (rani stepen)
Perindopril	+	+	+			+
Kvinapril	+	+
Ramipril	+	+	+			+
Trandolapril	+	+

Arterijska hipertenzija

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima ili ACE inhibitori su lijekovi koji se primarno koriste u liječenju hipertenzije. Njihova primjena danas uglavnom je potisla većinu drugih antihipertenziva, tako da se slobodno može reći da su ACE inhibitori lijekovi prvog izbora u liječenju visokog krvnog pritiska. ACE inhibitori su djelotvorni u snižavanju vrijednosti srednjeg, sistoličkog i dijastoličkog AT u hipertoničara. Najviše smanjenje vrijednosti AT je prisutno u pacijenata s visokom reninskom aktivnosti u plazmi. Primjenom ovih lijekova nastupa i sniženje perifernog vaskularnog otpora bez kompenzatornog porasta srčane frekvencije. ACE inhibitori su sigurni lijekovi, u kliničkoj su uporabi gotovo 30 godina. To je najčešće primjenjivana skupina antihipertenziva. Katopril je prvi ACE inhibitor, otkriven 1974.godine na osnovu zmijskog teprotida i dugo vremena smatrao se nezamjenjivim ACE inhibitorom u liječenju hipertenzije. Međutim tokom brojnih kliničkih ispitivanja katoprila, došlo se do saznanja da on poseduje određene nuspojave.  Razvoj novih ACE inhibitora sa dužim poluvremenom (enalapril) doveo je do postupnog povlačenja kaptoprila iz upotrebe.  Pored katoprila i enalaprila, neki od najpoznatijih lijekova iz grupe ACE inhibitora su i ramipril, lizinopril i spirapril. Kašalj je najčešći pri uzimanju enalaprila (17,3%), zatim slijede fosinopril (14,7%), perindopril i kvinapril (14,3%), lizinopril (12,5% ) i ramipril (8,3%). Izbor optimalne doze ACE inhibitora kod liječenja arterijske hipertenziji zavisi od stepena oboljenja, pa tako prema WHO preporukama imamo:

• Blaga hipertenzija 90-99/140-159 mmHg
• Umjerena hipertenzija 100-109/160-179 mmHg
• Teška hipertenzija >110/180 mmHg

Liječenje počinjemo minimalnim dozama sa postepenim povećanjem do postizanja željenog efekta. U intervencijskim istraživanjima je dokazano da kombinacija ACE inhibitora s tijazidskim diureticima imaju sljedeće prednosti:

• bolja kontrola vrijednosti arterijske hipertenzije
• protuteža sekundarnoj aktivaciji renin-angiotenzin sustava zbog diuretika
• smanjen rizik od nastanka elektrolitskog dizbalansa (kalij, magnezij)
• sinergistički antiproteinurički učinak, poglavito u prisustvu visokog unosa soli
• smanjenje neželjenih metaboličkih učinaka diuretika

Srčano zatajivanje i disfunkcija lijeve komore

Liječenje ACE inhibitorima poboljšava ishode jer smanjuje ukupnu smrtnost u srčanom zatajivanju i asimptomatskoj disfunkciji lijeve komore zbog usporavanja progresije bolesti.  Iznenadna srčana smrt i infarkt miokarda javljaju se rjeđe uz primjenu ACE inhibitora.  Spomenute činjenice potvrđene su rezultatima studija CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT II i mnogim drugima.  Primjena ove skupine lijekova najučinkovitije smanjuje hipertrofiju lijeve komore u odnosu na druge skupine antihipertenzivnih lijekova. ACE inhibitori u kombinaciji sa  hidralazinom popravljaju simptome srčanog zatajivanja, a studije bilježe manju smrtnost i manji broj neželjenih efekata. U terapiji srčanog zatajivanja i disfunkcije lijeve komore koriste se slijedeći ACE inhibitori: kaptopril, enalapril, ramipril, kvinapril i fosinopril. Liječenje se počinje malim dozama sa postepenim povećanjem do postizanja željenog efekta.

Infarkt miokarda

Randomizirana istraživanja ukazuju na činjenicu da primjena ACE inhibitora smanjuje kardiovaskularnu i ukupnu smrtnost, sprječava ili odgađa nastanak srčanog zatajivanja i smanjuje rizik moždanog udara nakon infarkta miokarda.  Rano uvođenje ACE inhibitora nakon infarkta miokarda (<36 sati od nastanka bolesti pored osnovne terapije) povezano je sa značajnim smanjenjem smrtnosti u prvoj nedjelji unutar prvog mjeseca.  Velika istraživanja SAVE (kaptopril), AIRE (ramipril), TRACE (trandolapril) s uključenim visokorizičnim pacijentima s disfunkcijom lijeve komore ili srčanim zatajivanjem nakon infarkta miokarda dokazala su 20% smanjenje smrtnosti.

Ateroskleroza

Objavljeni rezultati ukazuju da u pacijenata s blagim do umjerenim stepenom arterijske hipertenzije kvinapril smanjuje zadebljanje intime-medije na karotidima djelotvornije od losartana.  Danas se prednost daje ramiprilu i perindoprilu. Ovaj stav se zasniva na rezultatima dvije velike, multicentrične kliničke studije, izvedene na velikom broju pacijenata: HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation)  i EUROPA (The EURopean trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery diseases). HOPE studija potvrdila je efikasnost ramiprila kod starijih pacijenata sa visokim rizikom za kardiovaskularna oboljenja ,dijabetes i perifernu obstruktivnu vaskularnu bolest. Ovaj lijek je, u značajnoj mjeri (za oko 22%), smanjio incidencu smrtnosti uslijed srčanog zastoja ili infarkta miokarda. Rezultati EUROPA studije pokazali su redukciju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta (infarkt miokarda, srčani zastoj) za oko 20%, poslije duže primjene perindoprila, kod široke populacije pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću bez obzira na nivo kardiovaskularnog rizika. Serija kliničkih substudija (PERTINENT, PERFECT, PREAMI, PROGRSS) dodatno je  pojasnila multipni antiaterosklerotski profil ovog ACE inhibitora u smislu smanjenja nivoa markera zapaljenjske reakcije, tromboze, stabilizacije plaka, uravnoteženja fibrinolize i značajnog popravljanja endotelne disfunkcije, što je opravdalo mogućnost njegove rutinske upotrebe poslije infarkata miokarda.

Dijabetička nefropatija

Primjena ACE inhibitora smanjuje glomerularni kapilarni tlak smanjenjem arterijske hipertenzije i selektivnom dilatacijom eferentnih arteriola.  Usporava pogoršanje bubrežne funkcije koje nastupa u dijabetičkoj nefropatiji te sprječava progresiju mikroalbuminurije u proteinuriju.  Zaštitni učinak u pacijenta s različitim oblicima bolesti bubrega – glomeulopatije, intersticijski nefritis, nefroskleroza i dijabetička nefropatija, a iznimka su policistični bubrezi. Ovaj zaštitni učinak neovisan je o stepenu bubrežnog zatajivanja.

 

Dijabetička neuropatija/retinopatija

Kod dijabetičara koji imaju hipertenziju lijek izbora je ACE inhibitor. Neki su ACE inhibitori (trandolapril, lizinopril, kvinapril) djelotvorni u sprječavanju razvoja i progresije dijabetičke neuropatije i retinopatije.

 

ACE inhibitori i demencija

Povišene vrijednosti arterijske hipertenzije u srednjoj životnoj dobi povezane s većom prevalencijom oštećenja bijele tvari u mozgu i smanjenjem spoznajnih funkcija. Nekontrolirana arterijska hipertenzija u starijoj životnoj dobi dovodi do specifičnih spoznajnih poremećaja, pored smanjenja intelektualnih funkcija koji prate proces starenja.  Opservacijski podaci iz Cardiovascular Health Study ukazali su na činjenicu da je izbor pojedinog predstavnika skupine ACE inhibitora važan.  Primjena ACE inhibitora s centralnom aktivnošću (npr. fosinopril, lizinopril, perindopril, ramipril, trandolapril) u odnosu na one koji nemaju centralnu aktivnost (enalapril, kvinapril) pa lijek ne može proći krvno-moždanu barijeru, povezana je sa 65% smanjenjem pogoršanja kognitivnih sposobnosti po godini primjene lijeka.

Prevencija starenja

Najnovija otkrića pokazuju da uzimanje lijekova za snižavanje krvnog pritiska usporava fizičko starenje ženskog organizma. Istraživači sa medicinskog fakulteta Univerziteta Wake Forest u američkoj državi Sjeverna Karolina otkrili su da ACE inhibitori mogu biti od koristi i osobama koje nemaju srčana oboljenja. Njihovi rezultati pokazuju da liječenje ACE inhibitorima smanjuje opasnost da kod žena koje ne pate od srčanih oboljenja na duge staze dođe do opadanja fizičke kondicije. U istraživanju na 641 ženi odmakle životne dobi, obavljenom u okviru studije “Zdravlje žena u starosti”, ustanovljeno je da je kod žena koje su redovno koristile ACE inhibitore bitno smanjeno starenje mišića na udovima zbog čega su bile u stanju da hodaju brže od žena koje su povremeno uzimale lijekove ili ih uopšte nisu koristile. Prosječna starost žena na kojima su vršena istraživanja bila je 79 godina.