Sulfonamidi

Još 1935. godine došlo se do saznanja da jedna hemijska boja (prontozil) u organizmu prelazi u sulfanilamid, jedinjenje koje je efikasno djelovalo protiv nekih bakterija.

Kasnije je ovaj osnovni molekul mijenjan hemijski dodavanjem raznih hemijskih radikala u cilju dobivanja što efikasnijih antibakterijskih lijekova. Takvih jedinjenja je do danas sintetizirano oko 150. Čak i poslije nastanka antibiotske ere, sulfonamidi su ostali među najšire upotrebljavanim antibakterijskim lijekovima, posebno u tzv. “trećem svijetu”. Razlozi za ovo su njihova jeftina cijena i dobra antibakterijska aktivnost.

Otkriće da se djelovanje sulfonamida može značajno pojačati njihovom kombinacijom sa trimetoprimom donijelo je nove razloge za njihovu široku primjenu, posebno u toku posljednjih deset godina.

Antimikrobno djelovanje

Sulfonamidi inhibiraju G- i G+ bakterije, Nocardia, Chlamydia traehomatis, kao i neke protozoe. Inhibiraju neke od crijevnih bakterija, ali ne i Pseudomonas, Proteus, Serratia i druge multirezistentne mikroorganizme. Sami sulfonamidi su lijekovi izbora u prethodno neliječenoj infekciji urinarnog trakta, nokardiozi, a ponekad i drugih bakterijskih infekcija.

Međutim, mnogi sojevi meningokoka, pneumokoka, streptokoka, stafilokoka i gonokoka su danas rezistentni prema sulfonamidima. Ipak, mnogi od ovih sojeva su još uvijek osetljivi na kombinaciju trimetoprima i sulfonamida.

Mehanizam djelovanja

Sulfonamidi su strukturni analozi paraaminobenzojeve kiseline (PABA). PABA je neophodna za sintezu folne kiseline, bitne za razmnožavanje i rast bakterija. Sulfonamidi kompetitivno istiskuju PABA sa mjesta vezivanja u bakterijama, a na istim mjestima se sami vezuju i tako prouzrokuju bakteriostatski efekt. Kao poslijedica djelovanja sulfonamida nastaju nefunkcionalni analozi folne kiseline, a time se zaustavlja produkcija purina i sinteza nukleinskih kiselina. Bakteriostatsko djelovanje sulfonamida pogađa bakterije koje same stvaraju folnu kiselinu, dok su bakterije koje koriste već gotovu folnu kiselinu neosjetljive na sulfonamide. Stanice čovjeka koriste gotovu folnu kiselinu (kao vitamin) i stoga se ponašaju kao mikroorganizmi neosjetljivi prema suflonamidima

Indikacije

• Lokalno djelovanje: U principu, lokalna aplikacija sulfonamida na kožu, na rane ili na sluznice je nepoželjna zbog niske aktivnosti i velike mogućnosti alergijske senzibilizacije. Izuzetak od ovog pravila je lokalna primjena sulfacetamid-natrija koji se u obliku otopina (30%) ili masti (10%) aplicira na konjunktive.
• Oralna primjena: Dobro topljivi sulfonamidi sa brzom eliminacijom koriste se u sljedećim indikacijama:
  • Prve, prethodno netretirane infekcije urinarnog trakta.
  • Kod žena koje nisu gravidne, a pate od nekomplicirane urinarne infekcije koja prethodno nije liječena, dovoljno je 1 g sulfizoksazola dnevno ili dvije tablete kotrimoksazola pa da se postigne uspješno izliječenjeu 80-90%. slučajeva;
  • Infekcije hlamidijama (u oku, urinarnom traktu, u respiratornom traktu);
  • Bakterijske infekcije. U nokardiozi sulfo­namidi su lijekovi izbora. Dnevne doze sulfadiazina ili sulfizoksazola su 6-8 g. U siromašnom dijelu svijeta sulfonamidi se još uvijek koriste u terapiji infekcija    respiratornog   trakta,   sinuzitisa.
  • Dermatitis herpetiformis, najčešće se koristi sulfapiridin (2-4 g dnevno).
• Intravenska primjena: Sulfonamidi su u obliku natrijevih soli pripremljeni za parenteralnu primjenu. U istim indikacijama koje su već pomenute, ovaj način primjene se koristi samo kod komatoznih bolesnika, ili onih koji sulfonamide ne mogu uzeti oralno.

Neželjeni efekti

Sulfonamidi vrlo često prouzrokuju neželjene efekte. Čak i do 5% liječenih bolesnika mogu imati neki od neželjenih efekata. Svi sulfonamidi su unakrsno alergeni.

Unakrsna alergija postoji i sa drugim lijekovima koji su hemijski slični sulfonamidima, kao što su: inhibitori ugljene anhidraze, tiazidi, furosemid, bumetanid i oralni hipoglikemici tipa sulfonilureje. Najčešći neželjeni efekti su groznica, ospe po koži, fotosenzibilizacija, urtikarija, nauzeja, povraćanje, dijareja i komplikacije od strane urinarnog trakta.

Mogući su stomatitis, konjunktivitis, artritis, poremećaji hematopoeze, hepatitis, eksfolijativni dermatitis, poliarteritis nodosa, Stevens-Johnsonov sindrom i psihotičke reakcije.

Poremećaji urinarnog trakta nastaju zato što se acetilirani sulfonamidi talože u mokraći, posebno ako je mokraća kisela, i prouzrokuju kristaluriju i hematuriju.

Ovo se može izbjeći primjenom dobro topljivih sulfonamida (na primjer, sulfizoksazola) ili održavanjem alkalne reakcije mokraće (5-15 g natrij-hidrokarbonata dnevno), kao i unošenjem dovoljne količine tečnosti u cilju održavanja dobre diureze.

Moguće je pogoršanje već oštećene funkcije bubrega. U bubrežnoj insuficijenciji doza sulfonamida se mora smanjiti, a intervali između primjene doza se moraju produžiti.

Poremećaji hematopoeze: Sulfonamidi mogu prouzrokovati anemiju, granulocitopeniju i trombocitopeniju.

Kod bolesnika sa nedostatkom glukozo-6-fosfat-dehidrogenaze, sulfonamidi prouzrokuju hemolitičke reakcije.

Ako se primjene pri kraju graviditeta sulfonamidi povećavaju rizik od mogućeg kernikterusa novorođenčeta.

Kombiniranje sulfonamida

Jedan od načina da se izbjegnu renalne komplikacije je primjena kombinovanih sulfonamida. U jednu tabletu se obično stavljaju tri sulfonamida. Takvom kombinacijom se postiže isti terapijski efekat kao i kad bi se svaki od sulfonamida u kombinaciji primjenio u punim dozama. Međutim, u mokraći se postiže tri puta manja koncentracija svakog pojedinačnog sulfonamida, pa se izbjegava mogućnost kristalurije. Sulfonamidi u kombinaciji ne ometaju jedan drugome otapanje i mogu se otopiti do punog zasićenja u prisustvu drugog sulfonamida.