Moderni nesteroidni antiupalni lijekovi

Inhibitori ciklooksigenaze-2

Nakon otkrića ciklooksigenaze-2 1991 godine od strane Daniela Simmonsa na Brigham Young Univerzitetu povećane su nade u razvoj efektivnog antiupalnog lijeka koji neće ima neželjene efekte na normalno funkcionisanje želuca koji su karakteristični za ove lijekove. Postojalo je mišljenje da će selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2) imati antiupalno djelovanje bez sprječavanja gastroprotektivnih prostaglandina.

Ciklooksigenaza-1 je veoma važan enzim sa protektivnom ulogom u organizmu. Služi za reguliranje mnogih fizioloških procesa. Jedan od njih je i njeno djelovanje u očuvanju unutrašnje sluznice probavnih organa (prvenstveno želuca) od “erozije” i oštećenja zbog djelovanja želučane kiseline. Pošto neselektivni COX-1 i COX-2 inhibitori (aspirin, ibuprofen i naproksen) smanjuju nivo zaštitnih prostaglandina, gube se njihove zaštitne osobine te se povećava rizik od nastanka ulkusa na želucu i dvanaestopalačnom crijevu a može se javiti i unutrašnje krvarenje. Ciklooksigenaza-2 je enzim koji je uvijek izražen tokom upale, te se na njenoj inhibiciji zasniva željeno djelovanje svih nesteroidnih antiupalnih lijekova.

Prvi korak ka razvoju pravih selektivnih inhibitora COX-2 je bila proizvodnja prvog, relativno selektivnog, oksikama – meloksikama. Najnovija klasa NSAID lijekova -koksiba, čiji je predstavnik celekoksib, se može smatrati pravim selektivnim inhibitorima COX-2. U ovu grupu se ubrajaju, između ostalih, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib i etorikoksib.

Kontroverze oko inhibitora COX-2

Dok su postojale nade da će ova COX-2 selektivnost smanjiti negativne neželjene reakcije lijekova na gastrointestinalni sistem, postojalo je vrlo malo jakih dokaza u prilog ovim mišljenjima. Originalna studija koju je proveo Searle (danas dio koncerna Pfizer), je pokazala da postoji smanjena učestalost neželjenih efekata za celekoksib, što se kasnije pokazalo da je istraživanje bilo bazirano na preliminarnim podacima. Konačni podaci nisu pokazali značajnu razliku u neželjenim efektima u usporedbi sa diklofenakom.

Međutim, rofekoksib, koji je od tada povučen iz upotrebe, je pokazao da proizvodi značajno manje neželjenih efekata na probavni sistem u usporedbi sa naproksenom. Ova studija, takozvani slučaj VIGOR, je povećala zabrinutost oko kardiovaskularne sigurnosti upotrebe koksiba, iz razloga što su statistički beznačajno povećavali rizik od infarkta miokarda, što je posmatrano kod pacijenata liječenih rofekoksibom. Ostali podaci, iz slučaja APPROVe, pokazali su relativni rizik od kardiovaskularnih tegoba 1,97 puta veći od kontrolne placebo-grupe. Ovaj rezultat je doveo do povlačenja rofekoksiba sa tržišta u oktobru 2004.

Inhibitori ciklooksigenaze-3

Simmons je također bio uključen 2002 godine u otkriće ciklooksigenaze-3 i analizirao relacije između novog izoenzima i paracetamola, zasigurno jednog od najraširenijeg analgetičkog lijeka na svijetu. Studije su postavile teoriju da bi inhibicija COX-3 mogla predstavljati primarni mehanizam putem kojega bi ovi lijekovi mogli ublažiti bolove, a možda i groznicu.

Relevantnost ovih istraživanja bi mogla biti upitna pošto je otkriven gen ciklooksigenaze-3, koji, nakon što je dekodirana njegova proteinska sekvenca, izgleda sadrži potpuno drugačije aminokiseline sekvence za razliku od COX-1 i COX-2. Ovi proteini ne pokazuju aktivnost ciklooksigenaze te je malo vjerovatno da on igra bilo kakvu ulogu u medijarnom fiziološkom odgovoru prostaglandina.