Wilmsov tumor je embrionska maligna bolest bubrega koja zahvaća približno 1 na 10.000 novorođenčadi i djece. Knudson je 1971. godine predložio mehanizam koji objašnjava sporadične i nasljedne oblike retinoblastoma te relativno postojanje multiplih, obostranih tumora u navedenim oblicima. Ta je hipoteza također primjenljiva i na Wilmsov tumor. Zasnovana je na konceptu tumorskog supresorskog gena: somatske stanice homozigotne za mutacije koje interferiraju s proizvodom tumorskog gena imaju proliferacijske prednosti koje ih vode klonskom prekomjernom rastu.
Stanice heterozigoti za ovu mutaciju ponašaju se normalno zato što je tumorska supresijska aktivnost kodirana s “normalnim” genom dovoljna za supresiju proliferacije. Drugim riječima, kako su supresijske mutacije recesivne, potrebne su dvije mutacije na istom lokusu za stvaranje tumorske hipoteze “dvaju udarca”. Gen je Wilmsova tumora (wtl) obilježen. Svi ili dio wtl-polipeptida imaju osobine karakteristične za faktore regulacije transkripcije (uključujući cink “finger” domene).
Tumorski supresijski gen wtl na hromosomu 11 (pl3) visoko je izražen u glomerulu bubrega, gonadalnom hrbatu gonada u razvoju, Sertolijevim stanicama testisa te epitelnim i granuloznim stanicama ovarija, što osim u bubrezima sugerira razvojnu ulogu i u genitalnom sistemu. Ovo može objasniti 10 puta veću incidenciju hipospadije i kriptorhizma među bolesnicima s obostranim Wilmsovim tumorom u usporedbi s općom populacijom.
U WAGR-sindromu često koegzistiraju Wilmsov tumor, kongenitalna aniridija, genitourinarne malformacije i mentalna retardacija. Ova konstalacija anomalija definira skup gena unutar llpl3 koji se, čini se, važan pri razvoju irisa, bubrega, urogenitalnog sistema i mozga. Među njima je wtl recesivan onkogen.
Konzistentna hromosomska 3p-delecija i gubitak heterozigotnosti opisani su u sporadičnim slučajevima karcinoma bubrežnih stanica i u bubrežnom karcinomu udruženom s von Hippel-Lindauovim sindromom. Kandidat tumorski supresorski gen odgovoran za bubrežne maligne procese pri von Hippel-Lindauovu sindromu utvrđen je pozicijskim kloniranjem. Karakterizacija proizvoda ovih gena uputit će u mehanizme regulacije rasta i diferencijacije bubrežnog epitela.
Be the first to comment