Savremeni tretman srčane disfunkcije

Prepoznavanjem i liječenjem različitih bolesti i stanja koja rezultiraju srčanom disfunkcijom ili zatajivanjem, od arterijske hipertenzije, hemodinamski važnih valvulaniih bolesti, urođenih srčanih bolesti, pa sve do hitne revaskularizacijske terapije infarkta miokarda odnosno učinkovita sprečavanja reinfarkta, zapravo se ostvaruje primarna prevencija nastanka srčane disfunkcije odnosno zatajivanja srca.

Liječenje šećerne bolesti, pretilosti, hiperlipoproteinemije, moglo bi indirektno uticati na usporavanje koronarne ateroskleroze i brojnih direktnih ili indirektnih posljedičnih patoloških stanja koja u konačnici mogu dovesti do zatajivanja srca. Liječenje visokorizičnih dijabetičara može bitno umanjiti kliničke manifestacije koronarne bolesti, posebno infarkta miokarda, pa tako indirektno uticati na sprečavanje remodelacije odnosno pojave zatajivanja srca.

Opće mjere liječenja

Uprkos ogromnim postignućima farmakološke terapije i novih tehnoloških i hirurških metoda u liječenju zatajivanja srca, nipošto se ne smiju zanemariti tzv. opće mjere, koje katkad mogu biti prevaga za trenutačno bolesnikovo stanje. U težim slučajevima srčanoga zatajivanja postoji krhka ravnoteža soli i vode, tako da se kontrola volumena može drastično pogoršati nekontroliranim unosom kuhinjske soli, sve do komplikacija u obliku plućnoga edema. Stoga prehrana mora sadržavati tek minimalne količine soli.

Kontrola unosa i izlučivanja tjelesne tekućine odnosno svakodnevna kontrola tjelesne mase može biti dragocjena pomoć pri liječenju kongestivnih oblika zatajivanja srca i sprečavanju kongestivne dekompenzacije bolesnoga srca.

Tjelesnu aktivnost, ako je moguće, treba održavati redovno budući da dokazano može povoljno uticati na tok bolesti, i to u mjeri koja je primjerena određenom stepenu zatajivanja srca. To, međutim, podrazumijeva izbjegavanje napora koji uzrokuju jaču zaduhu, lupanje srca, slabost, teško zamaranje, preznojavanje, nesvjesticu i si. Naravno, tjelesna aktivnost ne dolazi u obzir u slanjima akutnoga zatajivanja srca (plućni edem, kardiogeni šok).

Alkohol, infekcije, hormonski poremećaji (npr. disfunkcija štitnjače – koja može biti i nuspojava terapije amiodaronom), anemija (zbog niza drugih razloga ali i zbog hipoperfuzije koštane srži uslijed maloga minutnoga volumena lijeve komore), nekontrolirana šećerna bolest, nesteroidni antireumatici, plućna embolija i sl. mogu bitno utjicati na tok bolesti, pa te faktore/komplikacije treba na vrijeme uklanjati odnosno prepoznavati i liječiti.

Farmakološko liječenje

Liječenje hroničnoga zatajivanja srca danas se temelji na razumijevanju palofiziologije, načelima medicine osnovane na dokazima (mnogi lijekovi odlično su se uklapali u teorijski koncept, ali su bili neuspješni u kontroliranim kliničkim pokusima), kao i na usklađivanju terapijskoga odabira ovisno o pojedinačnoj procjeni težine bolesti. Kako bismo zaustavili napredovanje remodelacije i obuzdali circulus vitiosus neurohormonskog poticaja, savremeno medikamentno liječenje temelji se na kombinaciji inhibitora angiotenzinske konvertaze (ACE-inhibitori) i betablokatora.

Riječ je o lijekovima kojima se može postići kliničko poboljšanje i statistički uvjerljivo bolje preživljenje. U težim oblicima kongestivnoga zatajivanja srca smrtnost se, pored učinaka kombinacije ACE-inhibitora i betablokatora, može smanjiti dodatkom spironolaktona (antagonista aldosterona), koji se uz RAAS (renin angiotenzin aldosteron sistem) i SNS (simpatički nervni sistem) smatra trećim najvažnijim faktorom koji podržava remodelacija miokarda.

Diuictici su u bolesnika s plućnom ili sistemskom kongestijom nezaobilazna terapija, kojom se bubrezima, nastoji olakšati odstranjenje viška vode i soli. U slučajevima teže kongestije obično je nužno peroralnu primjenu diuretika zamijeniti parenteralnom, jer kongestija sluznice probavnoga sistema smanjuje željenu resorpciju lijekova, pa tako i diuretika.

Inotropni lijekovi (lijekovi koji jačaju kontraktilnu sposobnost miokarda) pokazali su se opasnima u liječenju hroničnoga srčanog zatajivanja i dolaze u obzir samo iznimno, u uslovima intenzivnoga liječenja. Digitalis, čija je inotropna aktivnost mnogo manja nego što se prije smatralo, uprkos dvojbama (npr. djeluje proaritmijski i povećava potrebu miokarda za kisikom) i gubitku svoje važnosti u sklopu medikamentnoga liječenja srčane dekompenzacije, zadržao je određeno mjesto u savremenome pristupu liječenju zatajivanja srca. Digitalis bitno ne poboljšava preživljenje, ali u većine bolesnika može povoljno uticati na funkcionalnu sposobnost, smanjenje simptoma srčane dekompenzacije i poboljšanje kvaliteta života. U pravilu treba ga upotrebljavati i u bolesnika s trajnom fibrilacijom atrija i tahiaritmijom komora radi usporavanja brzine atrioventrikularnoga provođenja, pa tako i željenoga usporavanja tahiaritmije komora. Ostali inotropni lijekovi u hroničnoj su primjeni praktično izbačeni jer povećavaju smrtnost uprkos trenutačno povoljnim hemodinamskim učincima.

Lijekovi koji utiču na remodelaciju miokarda i smanjuju smrtnost

ACE-inhibitori

ACE-inhibitori prihvaćeni su kao prvi lijek koji treba uvesti u trajnu primjenu. O njihovim povoljnim učincima na usporavanje i zaustavljanje procesa remodelacije, poboljšanja bolesnikova funkcionalnoga stanja, ali i uvjerljiva smanjenja smrtnosti od zatajivanja srca, svjedoče poznate kontrolirane kliničke studije. Rezultate potvrđuje i metaanaliza na gotovo 13 000 ispitanika s različitim stepenima zatajivanja srca, različitom etiologijom bolesti miokarda (ishemijska i neishemijska), gdje je zaključeno da su povoljni učinci ACE-inhibicije mjerljivi u svim kategorijama bolesnika.

ACE-inhibitori bitno smanjuju smrtnost, potrebu za hospitalizacijama zbog zatajivanja srca ili reinfarkta, neovisno o dobi, spolu, upotrebi diuretika, aspirina i betablokatora. Ukratko, svi simptomatski bolesnici sa zatajivanjem srca trebaju u osnovi primati ACE-inhibitor jer ti lijekovi poboljšavaju tok bolesti. U slučajum kongestije ACE-inhibitor se uvodi istodobno s diuretikom, osim u uslovima hemodinamske nestabilnosti odnosno akutnoga popuštanja srca. Primjena je trajna jer njihovi učinci brzo nestaju s prestankom njihova uzimanja. Doziranje ACE-inhibitora u liječenju zatajivanja srca podliježe pravilima: lijek se uvodi postepeno, od malih doza do najviše podnošljive doze, odnosno do deklarirane ciljne doze za pojedini lijek ispitan u kliničkim studijama.

Apsolutne kontraindikacije za uvođenje ACE-inhibitora jest angioedem i postojanje obostrane stenoze bubrežne arterije. Oprez i češće kliničko i laboratorijsko praćenje (mjerenje arterijskoga pritiska, kreatinina, elektrolita) potrebni su u bolesnika s vrijednostima sistolnoga pritiska < 100 mmHg, serumskoga kreatinina > 150 mmol/L, hiponatrijemije < 135 mmol/L, te kalijemije koja se približava gornjoj normalnoj granici (5,5 mmol/L). Preporučljivo je i izbjegavati istodobno uvođenje ACE-inhibitora i diuretika koji štede kalij, posebno kod bubrežne disfunkcije. Asimptomatska hipotenzija, pa ćak i uz sistolni pritisak <90 mmHg, nije kontraindikacija za liječenje ACE-inhibitorom.

Betablokatori

Betablokatori su ispitani na više od 16000 bolesnika sa srčanim zatajivanjem u poznatim multicentričnim kontroliranim kliničkim studijama. Iako je riječ o lijekovima koji imaju izvjestan negativno inotropni učinak u akutnoj primjeni, pa tada u slučaju neopreza mogu pogoršati kliničku sliku, njihovo je djelovanje dugoročno vrlo povoljno jer smiruju aktivirani simpatikus, koji je važna karika u patofiziologiji srčanoga zatajivanja.

Simpatička aktivacija ubrzava srčanu frekvenciju, skraćuje trajanje dijastole, povećava potrošnju kisika u miokardu i smanjuje njegovu električnu podražljivost. Spriječavanjem simpatičkog podražaja betablokatorima, osim što će se umanjiti navedeni nepovoljni uticaji povišene koncentracije norepinefrina, u kliničkoj praksi može se potaknuti određeni oporavak ejekcione frakcije (još izrazitiji nego što se pripisuje učincima ACE-inhibitora), ublažavanje simptoma i poboljšanje funkcionalne sposobnosti te, kao najvažnije, mjerljivo smanjenje smrtnosti kako od samoga zatajivanja srca tako i od nagle smrti. Za razliku od ACE-inhibitora, kod betablokatora u liječenju srčanoga zatajivanja, čini se, nema tzv. učinka klase, nego bi se, prema današnjim saznanjima, za tu indikaciju trebalo propisivati jedan od sljedećih lijekova: metoprolol, bisoproiol, karvedilol ili nebivolol.

Betablokatori su indicirani u svih bolesnika s blagim, srednjim i teškim stepenom srčane dekompenzacije neovisno o etiologiji, pod uvjetom da su bolesnici hemodinamski relativno stabilni (nema većih problema s liječenjem kongestije odnosno kontrolom viška tekućine).

Prema važećim smjernicama, betablokatori uvode se nakon uvođenja ACE-inhibitora. Važno je pritom naglasiti da betablokator valja uključiti u terapiju prije postizanja ciljne doze ACE-inhibitora tj. obično nakon titriranja na manju ili srednju dozu. Ako je riječ o postinfarktnim bolesnicima sa sistoličkom disfunkcijom lijeve komore, čak i ako su asimptomatični, betablokator trebalo bi dodati ACE-inhibitoru kao trajnu terapiju.

Betablokator uvodi se povrh tzv. standardne terapije (ACE-inhibitor te eventualno diuretik i/ili digitalis), tako da se počinje s minimalnim dozama, koje se tokom narednih sedmica ili čak mjeseci postepeno povisuju do najviše podnošljive odnosno deklarirane ciljne doze za pojedini od navedenih lijekova.

Apsolutne kontraindikacije za uvođenje betablokatora trebaa poštovati, a relativne ako je moguće zanemariti odnosno razmotriti i odvagati odnos koristi i štete od uvođenja betablokatora. Konsultacija specijaliste u tom je pogledu svakako nužna.

Antagonisti aldosterona

Antagonisti aidosterona teorijski se odlično uklapaju u spomenuti patofiziološki koncept srčanoga zatajivanja. U uznapredovaloj srčanoj dekompenzaciji razina aidosterona u krvotoku može biti izrazito povišena, uslijed stimulacije angiotenzinom II i sniženja hepatalnoga klirensa aldosterona zbog kongestije jetre. Aldosteron potiče retenciju soli, hipertrofiju miokarda i izlučivanje kalija te pospješuje sintezu kolagena odnosno degeneracijsko fibroziranje u sklopu remodelacije miokarda. Spironolakton sprečava nepovoljne učinke aldosterona. Poznata studija RALES pokazala je da niska doza spironolaktona (12,5-50 mg dnevno) u kombinaciji s ACE-inhibitorima i diureticima rezultira relativnim smanjenjem smrtnosti za čak 30% u bolesnika s uznapredovalim zatajivanjem srca bez obzira na etiologiju. Naravno, aldosteron je primijenjen pored standardne terapije, koja je u pravilu uključivala ACE-inhibitor i betablokator te najčešće i diuretik Henleove petlje i digitalis.

Studija EPHESUS ispitivala je učinke eplerenona, antagonista aidosterona novije generacije (bolja podnošljivost, manje nuspojava u odnosu na spironoiakton) u bolesnika nakon infarkta miokarda sa zatajivanjem srca ili u dijabetičara s asimptomatskom srčanom disfunkcijom nakon preboljenog infarkta miokarda. Kod tih je bolesnika eplerenon je primjenjivan uz standardnu terapiju, te je utvrđeno da se dodatkom eplerenona može postići statistički znatno smanjenje sveukupne smrtnosti odnosno smrtnosti i hospitalizacija zbog kardiogenih uzroka. Potrebna su daljnja ispitivanja koja trebaju odgovoriti na pitanje može li eplerenon uspješnije zamijeniti spironoiakton te ima li smisla uvoditi antagonist aldosterona i u blažim oblicima zatajivanja srca.

Sartani

Antagonisti AT-1 receptora za angiotenzin II (AT-II antagonisti, sartani) spadaju u noviju generaciju lijekova za kontrolu RAAS-a. Vezuju se na tkivne AT-1 receptore za angiotenzin II pa tako, za razliku od ACE-inhibitora, ne sprečavaju pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II nego djeluju na razini receptora i to selektivno, usmjeruju angiotenzin II na vezanje za AT-2 receptore, putem kojih angiotenzin II ostvaruje svoje povoljne učinke – vazodilatacijski, protuproliferacijski i sl.

Osim što selektivno blokiraju receptore putem kojih angiotenzin II ostvaruje svoje nepoželjne učinke, uspijevaju blokirati i angiotenzin II nastao alternativnim putevima sinteze, npr. Putem tkivnih kimaza, tj. zaobilaženjem klasičnoga puta nastanka ovisnoga o angiotenzinskoj konvertazi. Podnošljivost tih lijekova je dobra. Budući da se ne blokira aktivnost angiotenzinske konvertaze, nema ometanja pretvaranja bradikinina u inaktivne forme, a upravo se bradikinin najčešće okrivljuje za većinu nuspojava ACE-inhibitora, npr.

kašalj i angtoedem. Bradikinin ima, međutim, i korisnih djelovanja u kontekstu patofiziologije zatajivanja srca, u smislu vazodilatacijskih i protuproliferacijskih učinaka, čime bi se mogla objasniti jedina bitna prednost ACE-inhibitora pred sartanima, koji bi inače, teorijski gledano, prema ostalim svojstvima trebali biti bolji lijekovi.

Velike kliničke studije pokazale su, međutim, da sartani nisu učinkovitiji nego uglavnom podjednako uspješni u liječenju zatajivanja srca u usporedbi s ACE-inhibitorima, tako da se oni prema važećim smjernicama, trebaju upotrebljavati kao alternativa u bolesnika sa srčanom disfunkcijom i simptomima srčanoga zatajivanja (dakle ne nužno i u asimptomatskih bolesnika) u slučaju nepodnošenja ACE-inhibitora. Kombinacija ACE-inhibitora i AT-II antagonista (sartana) teorijski je privlačna, ali koristi te kombinaci je u praksi nisu potpuno razjašnjene. Ako se ne podnosi ACE-iniiibitor, kombinacija AT-II antagonista s betablokatorom preporučljiva je, ali trostruku kombinaciju ACE-inliibitor, betablokator i AT-II antagonist ne bi trebalo primjenjivati jer o tome još postoje kontraverze. Ti zaključci ponajviše su utemeljeni na studiji VAL-HeFT, nakon koje je valsartan (Val) postao prvim sartanom s odobrenom registracijom za primjenu u liječenju zatajivanja srca, a u ovoj indikaciji u obzir još dolaze kandesartan i losartan, dok se neki drugi još uvijek ispituju.

Vrlo mali postotak bolesnika ne podnosi ni ACE-inhibitore ni AT-II antagoniste, obično zbog hiperkalijemije ili zatajivanja bubrega. Ako imaju simptome zatajivanja srca usprkos ispravnome davanju betablokatora i diuretika, može se dodati kombinacija arterijskoga i venskoga vazodilatatora, tj. hidralazin i isosorbid-dinitrat.

Simptomatski lijekovi

Digitalis

Digitalis (digoksin i medigoksin) lijekovi su koji mogu djelotvorno umanjili simptome i poboljšati bolesnikovu funkcionalnu sposobnost te funkciju lijeve komore, pa tako i smanjiti učestalost hospitalizacija zbog zatajivanja srca. U najvažnijoj, tzv. studiji DIG, utvrđeno je da digitalis ne utiče na sveukupnu smrtnost, odnosno neznatno smanjuje rizik od smrti uslijed zatajivanja srca, a s druge strane neznatno povisuje rizik nagle aritmogene smrti ili smrti zbog drugih razloga. Ukratko, digitalis se u zatajivanju srca smatra indiciranim ako postoji trajna fibrilacija atrija s tahiaritmijom komora (gdje se daje radi kontrole srčane frekvencije bez obzira na funkcionalni stadij) ili u bolesnika sa sinusnim ritmom u kojih temeljnom terapijom (ACE-ihibitor, betablokator i eventualno diuretik) nije postignut željeni terapijski odgovor. Uz te pretpostavke, i prema današnjim smjernicama bolesnicima sa sinusnim ritmom digitalis treba dati u NYHA stadijima IIIi IV. Terapijske koncentracije u rasponu od 0,9 do 2,6 nmol/L treba shvatiti sa oprezom, jer postoje velike interindividualne razlike i jer je predoziranje digitalisom moguće i unutar terapijskog raspona. Insistiranje na manjim vrijednostima terapijskih koncentracija korisno je jer smanjuje proaritmijske učinke digitalisa: produženje QT-intervala, različite aritmije od kojih je najopasnija postojana ventrikularna tahikardija ili fibrilacija komora, smetnje provođenja sve do atrioventrikularnoga bloka III stepena s teškom bradikardijom itd.

Diuretici

Diuretici su nužni u mnogih bolesnika sa zatajivanjem srca, jer je ono često popraćeno simptomima i znakovima plućne kongestije te otjecanjem ekstremiteta, jetre i nakupljanjem slobodne tečnosti u seroznim šupljinama. U blagome kongestijskome zatajivanju srca mogu biti dovoljni tiazidski diuretici, ali u srednje leškim i teškim kongestivnim oblicima srčane dekompenzacije nužni su diuretici Henleove petlje, sami ili u kombinaciji s tiazidima odnosno diurcticima koji štede kalij. Tokom pogoršanja srčane dekompenzacije obično se javlja tzv. otpornost na diuretike, što se može objasniti dodatnim pogoršavanjem bubrežne funkcije, ali i kongestijom crijevne sluznice koja spriječava resorpciju peroralnih lijekova. Stoga su potrebne sve veće doze diuretika odnosno nužno je prijeći na parenteralno davanje diuretika Henleove petlje, po mogućnosti u trajnoj intravenskoj infuziji. Treba imati na umu i mogući sineigistički učinak diuretika Henleove petlje i tiazida. Među diureticinia Henleove petlje najčešće se upotrebljava furosemid (Fursemid).

Torasemid, diuretik Henleove petlje novije generacije, ima potpuniju resorpciju od furosemida i duži poluživot, a prema studiji TORIC ima i prednosti kod samoga ishoda bolesti u odnosu na furosemid.

Sažetak liječenja bolesnika sa zatajivanjem srca

Liječenje bolesnika s asimptomatskom sistoličkom disfunkcijom miokarda ili s blagim zatajivanjem srca

Danas je poznalo da ejekciona frakcija kao mjera sisioličke funkcije miokarda praktično pokazuje Gaussovu raspodjelu u stanovništvu. Postoje jedinke s bitno smanjenom ejekcionom frakcijom, ali bez simptoma zatajivanja srca. Međutim, ipak je utvrđeno da je mogućnost nastanka klinički primjetne srčane dekompenzacije u direktnom odnosu s vrijednošću ejekcione frakcije (što je niža ejekciona frakcija, veća je mogućnost nastanka klinički primjetna zatajivanja srca). Asimptomatski pacijenti sa smanjenom sistoličkom funkcijom lijeve komore trebali bi dugotrajno biti liječeni ACE-inhibitorom (studije SOLVD Prevention, SAVE i TRACE), budući da se može opravdano očekivati smanjeni broj pacijenata koji će razviti simptome zatajivanja srca i smanjenje hospitalizacija zbog zatajivanja srca. U bolesnika nakon infarkta miokarda s posljedičnom disfunkcijom lijeve komore, uz ACE-inhibitor indiciran je i betablokator, pa čak i u odsutnosti simptoma srčane dekompenzacije.

Ako je riječ o blagome simptomatskom zatajivanju srca, prvi lijek koji treba uvesti je ACE-inhibitor, a potom treba usporedno započeti s davanjem betablokatora. Ako postoji kongestija (zastoj tekućine) u terapiju je nužno uključiti i diuretik. U slučaju nepodnošenja ACE-inhibitora alternativno se može uvesti antagonist AT-1 receptora za angiotenzin-II. Digitalis je indiciran samo u slučaju atrijske fibrilacije s tahiaritmijom komora odnosno ako je riječ o bolesnicima u sinusnome ritmu koji su prije uzimali digitalis i imali povoljan klinički tok, tj. dospjeli do blažeg stepena nakon što su prethodno bili teže dekompenzirani.

Spironoiakton na tome stepenu također nije indiciran, osim ako ne postoji trajniji problem s hipokalijemijom. Od nefarmakološke terapije treba razmotriti i indikaciju za resinhronizacijsko liječenje, kao i procijeniti rizik od nagle aritmogene smrti te razmotriti pitanje ugradnje kardioverterskoga defibrilatora.

Liječenje bolesnika sa srednje teškim ili težim zatajivanjem srca

Okosnicu terapije u ovih bolesnika čini kombinacija ACE-inhibitora i betablokatora, kojoj treba pridodati spironolakton u malim dozama, dakle 12,5-50 mg na dan, jer je utvrđeno da se njime može bitno smanjiti smrtnost i pored povoljnih učinaka kombinacije ACE-inhibitora i betablokatora.

Digitalis je poželjno pridodati kombinaciji lijekova jer je poznato da može poboljšati funkcionalnu sposobnost i bolesnikovo opće stanje. AT-1 antagonisti i tu imaju mjesto, ali samo kao alternativa ACE-inhibitorima, tj. u bolesnika koji ACE-inhibitore ne podnose.

Budući da se u tih bolesnika u pravilu nalazi određen stepen kardiogene kongestije, indicirani su i diuretici, u prvome redu Henleove petlje, ali i kombinacije, npr. s tiazidskim diureticima. Liječenje u tome stadiju mora biti pod punim specijalističkim nadzorom.

Liječenje bolesnika u završnoj fazi zatajivanja srca

Liječenje teških kardiopatija pripada specijalistima i subspecijalistima. Osim kombinacije navedenih lijekova u prethodnim stanjima, povremeno dolazi u obzir inotropna potpora intravenskim lijekovima kao što su simpatikomimetici, dopaminergičkim agonistima i/ili inhibitorima fosfodiesteraze, međutim, riječ je o kratkotrajnim rješenjima. Ti bolesnici imaju vrlo lošu životnu prognozu odnosno smrtnost veću od 50% unutar jedne godine, pa u takvim stanjima treba razmotriti mogućnost transplantacije srca kao i danas najboljeg terapijskog odabira za terminaIno zatajivanje srca. Kao „most“ do transplantacije mogu se koristiti i metode odnosno uređaji za mehaničku potporu, od intraaortne balonske pumpe do sofisticiranih uređaja za mehaničku potporu lijevoga i/ili desnoga srca. Ultrafiltracija krvi može biti korisna u plućnome edemu ili teškoj kardiogenoj kongestiji refrakternoj na medikamentno liječenje. Povoljni učinci mogu biti dobri, ali su nažalost kratka daha.

Literatura

1. Cleland JGF i sar. The heart failure epidemic: exactly how big is it? Eur Heart J 2001;22:623.

2. Swedberg K. Importance of neuroendocrine activation in chronic heart failure. Impact on treatment strategies. Review. Eur J Heart Fail 2000;2:229.

3. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Taks Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society od Cardiology. Eur Heart i 2001,-22:1527.

4. Ramachandran SV, Levy D. Heart failure due to diastolic dysfunction: Definition, diagnosis, and treatmenl. U: McMurray JJV, Pfeffer MA (ur.) Heart Failure Updates, Martin Dunitz, 2003.

5. Foody JM i sar. Betablocker therapy in heart failure: scientifie review. JAMA 2002;287:883.

6. Jay N. Cohn, M.D., and Gianni Tognoni, M.D. for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators N Engl J Med 2001; 345:1667-167.

7. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525.

8. Vargo DL i sar. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002;4:507.