Vildagliptin

Vildagliptin (na našem tržištu poznat kao Agnis 50 mg) je oralni antihiperglikemijski preparat (anti-dijabetesni lijek) koji pripada novoj klasi lijekova  a nazivaju se inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4).

Vildaglipin (Agnis 50 mg) inhibira inaktiviranje GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi) pomoću DPP-4, čime GLP-1 i GIP potiču izlučivanje inzulina u beta stanicama a suzbijaju oslobađanje glukagona od alfa stanica Langerhansovih otočića u gušterači.

Dokazano je da vildagliptin smanjuje hiperglikemiju kod dijabetes melitusa tipa 2.

Video prilog mehanizma djelovanja

Farmakodinamički učinci

Povećavanjem endogenih razina ovih inkretinskih hormona vildagliptin (Agnis 50 mg) povećava osjetljivost beta stanica na glukozu, što rezultira poboljšanjem sekrecije inzulina koja ovisi o glukozi. Liječenje vildagliptinom u dozi od 50 do 100 mg na dan u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta stanica, uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment–β), omjer proinzulina prema inzulinu i pokazatelje odgovora beta stanica na temelju često uzimanih uzoraka testa tolerancije hrane. U pojedinaca koji nisu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimulira sekreciju inzulina, niti snižava razine glukoze.

Povišenjem razina endogenog GLP-1, vildagliptin također povećava osjetljivost alfa stanica na glukozu što rezultira prikladnijom sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.

Pojačani porast omjera inzulina/glukagona tijekom hiperglikemije uslijed povišenih razina inkretinskih hormona rezultira smanjenjem produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do smanjene glikemije.

Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati učinak odgođenog pražnjenja želuca uslijed povišene razine GLP-1.

Terapijske indikacije

Vildagliptin je indiciran u liječenju šećerne bolesti tipa 2 u odraslih:
Kao monoterapija

• u bolesnika čija se bolest ne može kontrolirati samo dijetom i  tjelovježbom i za koje je  metformin neprikladan zbog kontraindikacija ili nepodnošenja.

Kao dvojna oralna terapija u kombinaciji s

• metforminom, u bolesnika u kojih je kontrola glikemije nedostatna usprkos maksimalno podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji,
• sulfonilurejom, u bolesnika u kojih je kontrola glikemije nedostatna usprkos maksimalno  podnošljivoj dozi sulfonilureje i za koje je metformin neprikladan zbog kontraindikacija ili nepodnošenja,
• tiazolidindionom, u bolesnika u kojih je kontrola glikemije nedostatna i za koje je primjena tiazolidindiona prikladna.

Kao trojna oralna terapija u kombinaciji sa

• sulfonilurejom i  metforminom u bolesnika u kojih je kontrola glikemije nedostatna usprkos dijeti i tjelovježbi uz dvojnu terapiju ovim lijekovima.

Vildagliptin je također indiciran za uporabu u kombinaciji s inzulinom (sa ili bez metformina) kad prehrana i tjelovježba povrh stabilne doze inzulina ne omogućuju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Doziranje i način primjene

Doziranje odrasli

Kada se primjenjuje kao monoterapija, u kombinaciji s metforminom, u kombinaciji s tiazolidindionom, u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom, ili u kombinaciji s inzulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primijenjena kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg navečer.

Kada se primjenjuje u dvojnoj kombinaciji sa sulfonilurejom, preporučena doza vildagliptina iznosi 50 mg jedanput na dan, a daje se ujutro. U ovoj populaciji bolesnika, doza od 100 mg vildagliptina na dan nije bila učinkovitija od doze od 50 mg vildagliptina jedanput na dan.

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, niža doza sulfonilureje se može razmotriti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako je bolesnik zaboravio uzeti dozu vildagliptina, treba je uzeti čim se sjeti. U istom se danu ne smije uzeti dvostruka doza lijeka.

Nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost vildagliptina kao trojne oralne terapije u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom.

Dodatne informacije o posebnim populacijama starije osobe (≥65 godina)

U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega ili u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti preporučena doza vildagliptin je 50 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije jetre

Vildagliptin se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetre, uključujući bolesnike u kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) prije početka liječenja bile >3x vrijednosti gornje granice normale (GGN).

Pedijatrijska populacija

Vildagliptin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata (<18 godina). Sigurnost i djelotvornost vildagliptina u djece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena: vildagliptin se može uzimati uz obrok ili bez obroka.

Interakcije

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije s lijekovima s kojima se istodobno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat enzima citrokroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti inducira CYP 450 enzime, nije vjerojatno da će ući u interakciju s djelatnim tvarima koje su supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.

Kombinacija s pioglitazonom, metforminom i gliburidom

Rezultati ispitivanja provedenih s ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)

Klinička ispitivanja provedena na zdravim ispitanicima nisu pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije. To, međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija s amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Ispitivanja interakcija među lijekovima u zdravih ispitanika provedena su s amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim ispitivanjima nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istodobne primjene s vildagliptinom.

Kombinacija s ACE inhibitorima

Može postojati povećani rizik od angioedema u bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore.

Kao i s drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima, određene djelatne tvari, uključujući tijazide, kortikosteroide, lijekove za liječenje štitnjače te simpatomimetike, mogu smanjiti hipoglikemijski učinak vildagliptina.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti dobiveni su na ukupno 3784 bolesnika koji su bili izloženi vildagliptinu u dnevnoj dozi od 50 mg (jedanput na dan) ili 100 mg (50 mg dvaput na dan ili 100 mg jedanput na dan) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su trajala najmanje 12 tjedana. Od tih je bolesnika njih 2264 primalo vildagliptin kao monoterapiju, a njih 1520 je primalo vildagliptin u kombinaciji s drugim lijekom. 2682 bolesnika liječena su vildagliptinom u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg dvaput na dan ili 100 mg jedanput na dan), a 1102 bolesnika liječena su vildagliptinom u dozi od 50 mg jedanput na dan.

U ovim je ispitivanjima većina nuspojava bila blaga i prolazna te nije bilo potrebno prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između nuspojava i dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja jetrene funkcije (uključujući hepatitis). U tim slučajevima bolesnici su općenito bili bez simptoma i kliničkih posljedica, a jetrena funkcija se vratila na normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontroliranih ispitivanja monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do 24 tjedna incidencija povećanja ALT-a ili AST-a ≥3x GGN (klasificirano kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jedanput dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve lijekove usporedbe. Ova povišenja transaminaza su općenito bila asimptomatska, neprogresivna i nisu bila povezana s kolestazom ili žuticom.

U bolesnika na vildagliptinu zabilježeni su rijetki slučajevi angioedema sa sličnom stopom kao u kontrolnim skupinama. Veći udio slučajeva je zabilježen kada se vildagliptin davao u kombinaciji s inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina je događaja bila blagog intenziteta i povukla se tijekom daljnjeg liječenja vildagliptinom.

Nuspojave vildagliptina

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima uključuju mučninu, hipoglikemiju, tremor, glavobolju i vrtoglavicu. Zabilježeni su rijetki slučajevi hepatotoksičnosti.

Postoje slučajevi pankreatitisa koji su povezani s inhibitorima DPP-4. Udruga UCLA izvijestila je o povećanim prekanceroznim promjenama gušterače kod štakora i kod humanih donora organa koji su bili tretirani s inhibitorima DPP-4. Kao odgovor na ta izvješća, FDA i Europska agencija za lijekove su se obvezale na neovisne preglede svih kliničkih i prekliničkih podataka vezanih uz moguću povezanost DPP-4 inhibitora s rakom gušterače.

U zajedničkom pismu New England Journal of Medicines, agencije su izjavile:

“obje agencije se slažu da tvrdnje o kauzalnoj povezanosti između lijekova na osnovi inkretina i pankreatitisa ili raka gušterače, kao što je nedavno objavljeno u znanstvenoj literaturi i medijima FDA i EMA nisu dali konačni zaključak u vezi s takvim kauzalnim odnosom jer nema dovoljno čvrstih dokaza.

Iako podaci koji su pregledani osiguravaju sigurnost, pankreatitis će i dalje biti rizik povezan s DPP-4 sve dok se ne dokaže suportno, a do tada obje agencije nastavljaju istraživati ​​ovaj sigurnosni signal.