Trombofilija

Definicija

Trombofilija je urođen ili stečen poremećaj hemostaze u kojemu prevaga zgrušavajuće nađ protuzgrušavajućom komponentom može sama, ili uz utjecaj okoline uzrokovati pojačanu sklonost venskoj ili arterijskoj trombozi. Pojmovi hiperkoagulabilno stanje, trombofilno stanje ili pretrombotično stanje označuju patofiziološku podlogu sklonosti trombozi.

Patogeneza

Urođenu trombofiliju uzrokuje potpuni prestanak ekspresije gena, kvalitativne i kvantitativne promjene ekspresije gena. Polimorfizam gena s izmjenom slijeda aminokiselina u faktorima zgrušavanja (fibrinogena, FII, F V Leiden), regulatorima zgrušavanja (protein C, protein P, AT III.TFPI, trombomodulin), inhibitoru I aktivatora plazminogena (PAI-I), genu metiltetrahidrofolat reduktaze (MTHFR) i nizu drugih. Novi slijed aminokiselina mijenja konformaciju i pojačava aktivnost molekula faktora zgrusavanja, a smanjuje aktivnost regulatornih molekula. Urođena trombofilija nasljeđuje se kompleksno-multifaktorijalno. Rezistencija na aktivirani protein C – mutacija FV-Leiden – nasljeđuje se autosomno dominantno. Heterozigoti imaju 7-10 puta, a homozigoti 50 do 100 puta veći rizik od tromboze.

Poremećena ravnoteža aktivacije i inhibicije zgrušavajućeg sustava uzrokuje trajno hiperkoagulabilno stanje koje uz poticaj vanjskih čimbenika uzrokuje trombozu. Mutacija MTHFR gena uzrokuje hiperhomocisteinemiju, koja oštećuje endotel i povećava rizik od arterijske i venske tromboze.

Stečenu trombofiliju najčešće uzrokuju antifosfolipidnaprotutijela (lupus antikoagulans, antikardiolipinska protutijela), a mnogo rjeđe stečeni manjak AT III, proteina C i S, i mijeloproliferacijske bolesti (trombocitemija, leukocitoza).

Klinička slika

U nositelja urođenog manjka proteina C i proteina S tromboza je moguća već u dječjoj dobi. U nositelja ostalih trombofilnih mutacija prve tromboze mogu nastati u mladenačkoj dobi, a potom njihova učestalost raste sa životnom dobi. U 50% bolesnika tromboza nastaje spontano, u ostalih su prisutni i vanjski činitelji: kirurški zahvat, mirovanje, upala, kontraceptivi i tumorska bolest.

Na trombofiliju kod venske tromboze upućuje spontana tromboza u osoba mladih od 40 godina, recidiv venske tromboze, neobična lokacija tromboze (tromboza hepatalnih vena, v. centralis retinae, venski sinusi mozga) i tromboembolijska plućna hipertenzija. U arterijskoj trombozi na trombofiliju upućuju: neobjašnjena tromboza arterije u osobe mlade od 30 godina, neobični cerebrovaskularni poremećaji, udružena arterijska i venska tromboza, pozitivna obiteljska anamneza tromboembolije, kumarinska nekroza kože, lažno pozitivni testovi na lues, produžen APTV, pojačana osjetljivost APTV-a na heparin, ponovljeni neobjašnjeni pobačaj, rana teška preeklampsija, sistemni lupus eritematodes i druge sistemne bolesti veziva.

Terapija

Primarna prevencija provodi se u osoba bez simptoma s dokazanim poremećajem profilaktična protuzgrušavajuća terapija u rizičnim situacijama: pri kirurškom zahvatu, ozljedi donjih udova i porođaju. U trudnica s manjkom AT III i anamnezom tromboza u obitelji indicirana je heparinska profilaksa tijekom cijele trudnoće i najmanje tri mjeseca peroralne antikoagulantne terapije postpartalno, kod manjka proteina C i S u trećem trimestru heparin, a postpartalno tri mjeseca oralni antikoagulans. Trudnice s antifosfolipidnim protutijelima i pobačajem mogu se liječiti aspirinom, 75 mg na dan, ili nisko molekularnim heparinom. U hiperhomocisteinemiji zbog mutacije MTHFR gena homocistcin treba sniziti dijetom: obilje voća i povrća u hrani, uz dnevni unos 0,65 mg folne kiseline, 0,4 mg cijanokobalamina i 100mg vitamina B6.

Liječenje akutne tromboze u osoba s trombofilijom ne razlikuje se od standardnog, osim pri manjku AT III, kad treba ili povećati dozu heparina ili nadomjestiti manjak AT III svježe smrznutom plazmom ili koncentriranim AT III.

Oralni antikoagulansi nakon tromboembolije indicirani su doživotno pri manjku AT III, proteina C i proteina S u obitelji s učestalim trombozama. Ako osoba nosi više od jednog urođenog deficita, povećani rizik od tromboze opravdava trajnu antikoagulantnu terapiju usprkos riziku od krvarenja od 5 do 7% godišnje. Trajna profilaksa antikoagulansom opravdana je i u bolesnika s antifosfolipidnim sindromom, uz ciljne INR vrijednosti od 2,0 do 3,5. Prva linija prevencije arterijske tromboze jest aspirin u dozi 150-300 mg na dan, a sekundarna prevencija u bolesnika s tranzitornim ishemičnim napadajem (TIN) ili ranijim ishemijskim udarom jest 75-300 mg aspirina na dan. U sekundarnoj prevenciji bolesnika s TIN-om i ishemijskim udarom preporučena je trajna uporaba peroralnihantikoagulansa u slučaju fibrilacijc atrija (preporučen INR 2,5) i bolesnika s mehaničkom srčanom valvulom.