Multipla skleroza

Definicija i etiologija

Multipla skleroza (MS) je bolest centralnog nervnog sitema, čija funkcija ovisi o stalnom i dovoljnom toku nervnih impulsa, što osigurava normalno funkcioniranje cijelog organizma. Unutar mozga i kičmene  moždine, patološki proces demijelinizacije  je osnov poremećaja kod multiple skleroze (MS) i zahvaća aksone. Aksoni su okruženi zaštitnom, izolirajućom ovojnicom – mijelin. Upravo mijelinska ovojnica omogućava brzo, ravnomjerno i djelotvorno prenošenje nervnih impulsa duž aksona. Današnja istraživanja pokazuju da uz oštećenje mijelina i sam akson može biti ozlijeđen. U MS pojedini dijelovi mijelinske ovojnice upalno reagiraju i propadaju, te se zbog toga ona smatra u početku bolesti upalnom demijelinizacijskom bolešću. Simptomi MS-e ovise o mjestu zahvaćanja i stepenu upale mijelinske ovojnice aksona. To je razlog zbog čega su simptomi MS-e toliko različiti i zašto ih je teško predvidjeti. Kako mozak i kičmena  moždina imaju velik rezervni kapacitet, mnoga područja upale mijelinske ovojnice neće dati nikakvih simptoma. Na mjestima nestanka mijelinske ovojnice nastaju ožiljci koji se nazivaju skleroza, plak ili lezija.

Pravi uzrok MS do danas nije poznat. Smatra se da nije uzrokovana samo jednim uzročnikom. Danas je najprihvaćenija teorija da je uzrokovana kombinacijom djelovanja nekoliko različitih faktora, kao što su genetska predispozicija, okolina i izloženost virusu tokom djetinjstva.

Iako MS nije nasljedna bolest (ne prenosi se s jedne generacije na drugu), postoji određena nasljedna sklonost razvijanju bolesti. Nasljedna sklonost za MS-u se povećava za pojedinca ako u porodici ima bolesnog člana. Međutim 80% osoba koje boluju od MS nemaju bližeg rođaka koji boluje od iste bolesti. Otprilike 10% bolesnika u svojoj bližoj ili daljnjoj rodbini ima oboljelog od MS-e.

Većina danas aktuelnih teorija ističe da u nastanku MS-e sudjeluju mnogobrojni genetski faktori, drugim riječima da je bolest uzrokovana djelovanjem više različitih gena. MS nije zarazna bolest u smislu da je bolesnik može prenijeti na nekog iz svoje obitelji ili okoline. Povezanost okoline (osobito udaljenost od ekvatora na kojoj bolesnik živi u prvih 15 godina života) i učestalosti MS-e upućuje na izloženost osobe virusu za vrijeme djetinjstva, nakon čega slijedi dugo razdoblje latencije. Statistike pokazuju da je osoba ugroženija od obolijevanja MS-e što živi dalje od ekvatora, bilo prema sjeveru, bilo prema jugu, uz postojanje nekoliko iznimaka – bolest je rijetka među Eskimima. Čini se da preseljenje na područja niskog rizika ne smanjuje rizik obolijevanja, osim ako se osoba nije preselila u djetinjstvu, odnosno prije puberteta.

U današnje vrijeme izgleda vrlo vjerojatno da je glavni krivac “sporo djelujući” virus (engl. long-acting virus), a to je onaj virus koji u organizmu ostane sakriven godinama prije nego što uzrokuje bolest. U krvi bolesnika s MS-om redovito se nađu povišene vrijednosti antivirusnih protutijela. Isto tako često se nađu različiti dijelovi virusnih organizama, kao i drugi znakovi virusne infekcije. Međutim, specifični virus, direktno povezan s MS, još nije identificiran.

Epidemiologija

Prevalencija je  od 1,5 do 170 / 100,000 osoba. Prevalencija na našem području je različito navođena: Zec je 1970. naveo prevalenciju  35/100 000. Prema bazi podataka saveza oboljelih od multiple skleroze kantona Sarajevo prevalencija u Kantonu Sarajevo je 62/100 000. U SAD-u prevalencija je  140  /100,000 osoba.

Najčešće obolijevaju mlade i mlađe odrasle osobe između 20 i 45 godine života.

Žene češće obolijevaju. Načelno se računa da na jednog oboljelog muškarca dolaze najmanje dvije oboljele žene.

Vrijeme pojavljivanja bolesti je od 4-65 godina. Ranije starosne granice od 18-55 godina su promjenjene.

Učestalost bolesti varira u različitim krajevima svijeta, pa čak i unutar jedne zemlje. Bolest je češća u zemljama koje su smještene između 40° i 65° sjeverne zemljopisne širine, vrlo je rijetka u tropima i na Dalekom istoku.  Neovisno o tome u svakoj zemlji postoje regije s posebno velikom učestalošću MS-e, tzv. “fokusi” ili “žarišta”. Čini se da su neke etničke grupe, kao Eskimi i Romi, imune na MS-u.

Patologija

MS najčešće napada optički živac, periventrikularnu bijelu moždanu tvar i vratni dio leđne moždine. Demijelinizacijske promjene su locirane u bijeloj masi. Nedavne MRI neuropatološke korelacije nalaza pokazuju da su lezije češće blizu sive mase. Proces je u početku upalni, kasnije degenerativni.

Upala je primarno perivenularna, prema modelu ćelijski posredovanog imunološkog odgovora i sastoji se uglavnom od limfocita i makrofaga. MS plak pokazuje i astrogliozu. Kod akutnih plakova postoje dokazi aktivnog oštećenja mijelina (makrofazi ispunjeni mijelinskim raspadnim produktima) u vezi sa perivenularnom upalom. Vjeruje se da antimijelinska antitijela, komplement i tumor nekroza faktor alfa (TNF – alfa) učestvuju u produkciji demijelinizacije.

Kako je reparacija aksonskog oštećenja više moguća nego proces remijelinizacije, pronalazak aksonskog oštećenja je važan u razvoju strategije liječenja, kako u razmatranju ranog liječenja, tako i u razmatranju neuro-zaštitnih terapijskih pristupa.

Klinička slika

Simptomi multiple skleroze su različiti i nepredvidljivi. Kako će se MS klinički ispoljavati prvenstveno ovisi o tome koji je funkcijski sistem zahvaćen. Nemaju svi bolesnici iste simptome, nego se oni razlikuju od osobe do osobe, ali variraju i u pojedinog bolesnika tokom vremena. Osoba koja boluje od MS-e obično će iskusiti više od jednog simptoma, ali nikada baš sve:

• motorne abnormalnosti (slabost, spazmi) – 30%
• senzorne smetnje (utrnulost, parastezije, bol, Lhermitteov znak) – 30%
• cerebellarne abnormalnosti (odsustvo koordinacije, poremećaj ravnoteže, tremor) – 20%
• poremećaj vida (slabljenje vida i percepcije boja na jednom oku, bol u oku) – 30%
• abnormalnosti moždanog stabla (diplopia, neuralgija trigeminusa, internuklearna oftalmoplegija)
• poteškoće s mokraćnom bešikom (stalni nagon za mokrenjem, često mokrenje, prekomjerno mokrenje, inkontinencija, nemogućnost mokrenja)
• poteškoće s debelim crijevom (opstipacija; rjeđe dijareja, fekalna inkontinencija)
• seksualna disfunkcija
• kognitivne smetnje.

Piramidalni simptomi su svi oni simptomi koji nastaju zbog oštećenja kortikospinalnog puta kojim se iz mozga prenose nervne impulse za voljne pokrete ekstremiteta – veći zamor, opći umor, gubitak snage u jednom ili više udova.

Cerebelarni simptomi su oni simptomi koji nastaju zbog oštećenja malog mozga – vrtoglavica koju bolesnik doživljava kao neravnotežu, nesigurnost i nestabilnost u hodu, skandirani govor, tremor.

Spasticitet je čest simptom MS-e – stanje u kojem se mišići suprotnih funkcija istodobno

kontrahiraju ili relaksiraju, a nastaje zbog povećanog mišićnog tonusa (napetosti).

Ispadi osjeta su vrlo česti i u MS-i se javljaju relativno rano. Česte su parestezije  (osjećaj mravinjanja, obamrlosti, odrvenjelosti).

Smetnje vida također su vrlo česti simptomi, a u 30% oboljelih predstavljaju i prvi simptom bolesti. Optički neuritis je obično jednostran, različitog je trajanja i općenito je praćen potpunim oporavkom vida.

Otprilike trećina oboljelih ima poremećaje sfinktera: neodoljivu potrebu za mokrenjem, teškoće u početku mokrenja, retenciju, inkontinenciju, urgentnu mikciju, disinergiju.

Danas je poznato da će se određena oštećenja kognitivnih funkcija razviti u 50% oboljelih od MS – prisjećanje, pamćenje, usporena je brzina mišljenja i obrade informacije, izražen fenomen “na vrhu jezika” (osoba želi nešto reći ali se jednostavno ne može sjetiti odgovarajuće riječi).

POVOLJNI PROGNOSTIČKI INDIKATORI MS

• Početak bolesti u mlađem dobu
• Ženski spol
• Neuritis n. opticusa
• Senzorni simptomi
• Akutna pojava simptoma
• Mali rezidualni invaliditet nakon svake egzacerbacije
• Dug period između egzacerbacija

NEPOVOLJNI PROGNOSTIČKI INDIKATORI MS

• Početak bolesti kasnije tokom života
• Progresivni tok bolesti nakon početka
• Muški spol
• Česte egzacerbacije
• Slab oporavak nakon egzacerbacija

Involviranost cerebelarnih i/ili motornih funkcija.

Tipovi MS

Benigna MS: Benigna MS-a karakterizirana je malom nesposobnošću mnogo godina poslije dijagnoze ili vrlo sporom akumulacijom nesposobnosti kroz vrijeme. Definicija benigne MS-e je arbitrarna.

Bez obzira kako je benigna MS-a definirana, sve studije pokazuju da neke osobe imaju svega malu nesposobnost nakon dugog vremena bolesti. Deset godina po dijagnozi 1/3 oboljelih ima benigni tip (mala nesposobnost ili bez nesposobnosti); ovaj omjer pada na 1/5 nakon 20 godina. Promjenljivost MS-e jako otežava predviđanje kako će individualni pacijent biti napadnut od bolesti.

Relapsirajuće – remitirajući oblik (pogoršanje – poboljšanje): Ova forma MS-e počinje s akutnim napadom neuroloških simptoma, od kojih se većina osoba oporavi u potpunosti ili djelomično. Slijedeći napadi (relapsi ili egzacerbacije) javljaju se u nepravilnim razmacima.

Relaps je pojavljivanje novih simptoma, ponovno pojavljivanje prethodnih simptoma ili pogoršanje postojećih simptoma u bilo kojem vremenu poslije inicijalnog napada. Pravi relaps traje duže od 24 sata (najčešće između 1 – 3 mjeseca). Oporavak od takvog relapsa može biti potpun, ali ako nije takav, bolesnikova nesposobnost će vremenom rasti. Zbog toga kategorija relapsirajuće/remitirajuća MS-a uključuje osobe različitih razina nesposobnosti. U ranoj fazi bolesti 66% do 85% oboljelih ima relapsirajuće/remitirajući oblik bolesti.

Hronično progresivna: Postoje dva oblika hronično progresivne MS-e: primarna i sekundarna.

U sekundarno progresivnom obliku nakon faza pogoršanja ne slijedi potpun oporavak već su s vremenom oštećenja sve veća, postoji kontinuirana progresija bolesti s kratkim razdobljima poboljšanja ili stabilizacije. U rijetkim slučajevima, bolest ima primarno progresivni tok, nema faza pogoršanja bolesti, već postoji stalna progresija oštećenja s gubitkom određenih funkcija i sposobnosti.

Manja grupa pacijenata, oko 10% do 15%, nije nikada imala akutne napade, ali se umjesto toga kod njih razvila progresivna slabost uz pogoršanje nemoći od trenutka javljanja bolesti. Bolest progresivno napreduje iako se mogu javiti platoi u kliničkom statusu, ali bez značajnijeg poboljšanja. Ovaj oblik bolesti nazvan je primarno-progresivna MS (PPMS). Biološki se mogu  razlikovati od drugih oblika bolesti. Pacijenti s PPMS su često stariji (preko 40 godina), kada bolest postane evidentna, imaju  ravnomjerniju spolnu raspodjelu bolesti (1:1, a ne 3:2 ili 2:1 kakav je odnos žena i muškaraca kod RRMS), a kod njih se manifestira i progresivno spastička parapareza. Na MRI kranijuma se vidi relativno manje abnormalnosti. Kod veoma malog broja pacijenata (vjerovatno manje od 5%) razvije se tip bolesti nazvan progresivno-relapsirajuća MS. Kod njih postepeno dolazi do pogoršanja, kao da imaju PPMS, ali nakon toga počinju doživljavati diskretne (male) napade.

Nažalost, kod najvećeg broja pacijenata (vjerovatno 50% do 60%) s RRMS, bolest se promijeni u tip kod kojih se njihovo kliničko stanje postepeno pogoršava. Ovaj se tip tada naziva sekundarno progresivna MS (SPMS). Kod nekih pacijenata sa SPMS više se ne javljaju jasno određene egzacerbacije. Kod drugih se i dalje javljaju napadi, ali najprepoznatljiviji znak SPMS je stalno pogoršanje bilo između, bilo u odsustvu relapsa. To znači da nema jasne kliničke granice između napada, čak ni kod pacijenata s RRMS.

U slučaju obične MS, posljedice početnog napada u potpunosti nestaju, ili skoro u potpunosti, a pacijentu je dobro sve do sljedeće diskretne egzacerbacije. To se obično dešava u roku od nekoliko godina. Međutim, nije rijedak slučaj pacijenata koji su imali latentni period od nekoliko godina između prvog i drugog napada. To se posebno može otkriti ako ljekar veoma pažljivo uzima anamnezu tražeći dokaze za rane simptome, najčešće senzorne, za koje pacijent nikada nije ni tražio medicinsku pomoć. Prosječna stopa napada varirala je od 0,1 do 0,85 godišnje.

Uobičajena egzacerbacija razvija se u roku od nekoliko sati ili dana, iako ponekad nastup može biti tako nagao, apoplektiforman, tako da sugeriše na pojavu moždanog udara. Nasuprot tome, napadi se ponekad mogu razviti veoma pritajeno. Simptomi se povlače u roku od jedne sedmice ili nekoliko mjeseci. 85% relapsa zna remitirati u potpunosti. Osvjetljenje gadoliniumom na MRI, koji se trenutno smatra najboljim markerom skorašnje aktivnosti bolesti, zadžava se 4 – 6 sedmica, što potkrepljuje klinička opažanja o trajanju napada. Kod pacijenata kod kojih bolest napreduje, nastavlja se deterioracija, iako ponekad relativno sporo. U bilježenju stope neurološkog statusa pacijenata s MS, u široj upotrebi je Kurtzkeova proširena skala statusa invalidnosti (EDSS) . Radi se o skali sa 10 bodova, podijeljenoj na 5 nivoa. Općenito pacijenti s rezultatom od £ 3,5 imaju minimalan invaliditet, od 6,0 pacijentima je potrebna jednostrana pomoć pri hodanju, od 6,5 obostrana pomoć, a od 7,0 su vezani za invalidska kolica. U jednoj studiji, u kojoj su pacijenti ocjenjeni po EDSS, kod onih koji su bili ambulantno tretirani stanje se pogoršalo za 1,0 – 1,5 u posjeku tokom narednih 5 godina. Kod onih kojima je bila potrebna pomoć pri hodanju, ili su bili prikovani za kolica, stanje se pogoršalo za 0,3 – 0,7 tokom ispitivanog perioda.

MS se također može kategorizirati po ishodu. Po ekstremnim vrijednostima, MS se može okarakterisati ili kao benigna ili kao maligna, s tim da se većina slučajeva nalazi između te dvije krajnosti.

Benigna MS se definira kao oboljenje koje dozvoljava pacijentu da bude potpuno funkcionalan  15 godina nakon pojave bolesti. Iako se ovaj tip bolesti može javiti kod 10 – 15% pacijenata, dijagnozu, a time i prognozu, je teško uspostaviti, te po definiciji zahtijeva dugo vremena dok se ne sazna. Čak se i nakon mnogo godina mogu javiti relapsi i/ili progresija bolesti, ponekad i nakon 25 i više godina.

Maligna MS, s druge strane, definira se kao oboljenje s brzim i progresivnim tokom koji dovodi do znatnog invaliditeta kod više neuroloških sistema ili do smrti nakon relativno kratkog vremena od pojave bolesti. Ovaj tip bolesti je, srećom, veoma rijedak.

Uopćeno gledajući, bolest se pogoršava tokom godina u više od 80% pacijenata. Studije su pokazale da je samo 11 – 34% pacijenata sposobno za rad nakon 15 godina od pojave bolesti. Međutim, ponekad MS dobije veoma dobroćudan tok, sa 10 – 20% pacijenata bez signifikantnog neurološkog invaliditeta 25 i više godina nakon prvih manifestacija bolesti.

Postavljanje  dijagnoze

• važan je tok relapsa i  remisija. U prvom ataku  je teško kazati o čemu se radi jer su simptomi iz različitih područja.
• pregled likvora  nije specifičan. Može biti normalan, ali rijetko. Umjereno su povišeni limfociti (20 – 50 st/ml), plazma stanice (patološki nalaz), ukupne bjelančevine su lagano povišene, povišen je IgG – oko 20%. Promjene likvora nalaze se i u remisiji. Elektroforezom se dobiju oligoklonalni nizovi imunoglobulina, više pruga u predjelu Ig.
• korištenje evociranih moždanih potencijala pri kojem podražaj s periferije dolazi u mozak usporeno, s latencijom.
• CT-om mozga utvrđuju se  žarišta demijelinizacije.
• MR-om vide se i manje lezije nego na CT-u.
• EDSS (Expanded disability Status scale) – KURTZKE-ova skala nivoa neurološkog oštećenja po funkcionalnim sistemima (FS):

1. PIRAMIDALNE FUNKCIJE
2. CEREBELARNE FUNKCIJE
3. FUNKCIJE MOŽDANOG STABLA
4. SENZORNE FUNKCIJE
5. FUNKCIJA MJEHURA I DEBELOG CRIJEVA
6. VIZUELNE ( ILI OPTIČKE ) FUNKCIJE
7. MENTALNO FUNKCIONISANJE
8. DRUGE FUNKCIJE

Diferencijalna dijagnoza

Neke bolesti, koje zahvataju bijelu masu CNS-a, mogu klinički i laboratorijski ličiti na multiplu sklerozu. To su: Akutni diseminirani encefalomijelitis; HIV udružena mijelopatija; Neurosifilis; Progresivna multifokalna leukoencefalopatija; Sistemski lupus eritematodes; Polyarteritis nodosa; Sarkoidoza; Paraneoplastični sindromi itd.

Određeni tumori mogu imati simptome slične MS, a naročito limfomi i gliomi hemisfera, moždanog stabla i kičmene moždine.

Terapija

U liječenju MS-e razlikujemo :

• liječenje relapsa ,
• tretman usporenja progresije bolesti  i
• simptomatsko liječenje

Kortikosteroidi

(spadaju u kategoriju liječenja relapsa). Liječenjem upale smanjuje se trajanje kao i posljedice prouzrokovane egzacerbacijom (relapsom). Za to se koriste lijekovi s protuupalnim učinkom. Prekomjerna ili neoprezna upotreba  kortikosteroida postepeno smanjuje njihovu djelotvornost.

Interferoni

Spadaju u kategoriju tretmana usporenja progresije bolesti tj. u grupu imunomodulatora. Interferoni su grupa proteina koje normalno proizvode stanice kao odgovor na viralne infekcije i neke druge stimulacije. Prvi puta su opisani 1957-e ,  a ime su dobili po svojoj sposobnosti da interferiraju (sukobljavaju se) sa virusima. Američka Food and Drug Administration (FDA) odobrila je tri  oblika interferona beta za tretiranje MS-e. Tri su osnovna tipa interferona. Alfa i beta interferoni koje pretežno proizvode bijele krvne stanice i određene stanice veznih tkiva zvane fibroplasti . Gama interferon kojega osnovno proizvode aktivirane T stanice; izgleda da je snažan stimulator imuno odgovora. U osnovi, gama interferon davan bolesnicima od MS-e na kliničkim testiranjima pogoršao im je stanje. Beta interferon (B-IFN) ima višestruke efekte na imuno sistem, uključujući povećanje aktivnosti supresorskih limfocita i zaustavljanje antigena koji stimuliraju druge imuno stanice. Također može regulirati proizvodnju gama interferona. Aktivnost beta-interferona ima mrežni učinak u smanjivanju imuno reakcije koja je usmjerena protiv mijelina središnjeg živčanog sistema  u osoba s MS. Destrukcija mijelina (demijelinizacija) uzrokuje usporavanje živčanih impulsa ili njihovo zaustavljanje i producira simptome MS-e.

Klinička ispitivanja pokazuju efikasnost beta-interferona

Manji obim ispitivanja u osamdesetima, da se vidi da li nova obećavajuća terapija zbilja pomaže ljudima, dala je preliminarne indikacije da beta interferon reducira broj relapsa u bolesnika s relapsirajuće – remitirajućim oblikom MS-e.

Godine 1988. započeo je veći obim kliničkih ispitivanja koji je uključio 372 MS bolesnika u nekoliko različitih medicinskih centara u SAD-u i Kanadi. Svi bolesnici u studiji imali su relapsirajuće – remitirajuću MS-u, bili su sposobni hodati i imali su MS otprilike oko 4 godine. Jedna skupina nasumce odabranih primala je malu dozu interferona (1.6 miliona I.J. – placebo doza) dok su drugi primali veliku dozu interferona (8 miliona I.J.). Dvostruku zaštitu ispitivanju pridonjela je činjenica da do kraja ispitivanja niti istraživači niti bolesnici nisu znali tko prima koju dozu. Tip korištenog interferona bio je IFN-beta-1b (spravlja se u bakterijama koristeći rekombiniranu DNK tehnologiju) i bio je potkožno apliciran svaki drugi dan.

Manji broj relapsa u grupi koja je primala veliku dozu interferona

Po isteku tri godine, grupa koja je primala veliku dozu IFN-beta-1b imala je stopu relapsa od 0.84 u usporedbi sa stopom od 1.21 placebo grupe. Srednje vrijeme između relapsa bilo je gotovo dvostruko duže u IFN-beta-1b grupi nego u kontrolnoj grupi. Također je bilo više ljudi bez relapsa u IFN-beta-1b grupi.

Na oboljelima u ovoj studiji napravljeno je nekoliko serija MR (magnetna rezonancija) skenova. MR je trenutno preferirana metoda slikanja mozga u cilju otkrivanja prisutnosti lezija uzrokovanih MS – om. MR skenovi napravljeni po isteku perioda od tri godine pokazali su, na skupini bolesnika tretiranih velikom dozom IFN-beta-1b, smanjenje demijelinizacije za više od 9%, dok su oni u placebo grupi imali povećanje demijelinizacije za 15%. Najnovije analize podataka dobivene nakon četiri i pet godina tretmana potvrđuju rezultate prijašnjih studija.

Nuspojave IFN-beta-1b (Betaseron-SAD , Betaferon-Evropa)

Generalno uzevši IFN-beta-1b se dobro podnosi, s najčešćim nuspojavama simptoma sličnih gripi: temperatura, hladnoća, bol u mišićima i malaksalost. Neki od oboljelih također su iskusili umor, povećanje grčeva, depresiju i menstrualne tegobe.

Kontinuiranim uzimanjem većina nuspojava slabi kao i reakcije na mjestu uboda koje su prolazne i samoiscjeljujuće.

Betaseron (Betaferon) za relapsirajuće – remitirajuću MS-u

Velike doze IFN-beta-1b odobrene su kasne 1993. od strane FDA za relapsirajuće – remitirajuću MS-u. Na tržištu se nalazi pod imenom Betaseron (u Evropi ga tvrtka Schering proizvodi pod imenom Betaferon). Uzima se svaki drugi dan potkožnom injekcijom. Završene su mnogobrojne studije sa kombinacijom različitih imunomodulatora koje su dale ohrabrujuće rezultate po pitanju zaustavljanja toka  bolesti, osobito u početku dok je aktuelan proces neuroinfekcije.  Prvobitni koncept davanja dvije godine interferona je napušten, te se u današnjim vodičima dobre prakse u tretmanu multiple skleroze preporučuje dugogodišnje korištenje interferona uz obavezno praćenje terapijske efikasnosti i pojave neutralizirajućih antitijela.

Interferon beta:

• usporava napredovanje tjelesnog invaliditeta,
• smanjuje broj i intenzitet relapsa,
• smanjuje broj aktivnih lezija (plakova) na MRI,
• smanjuje potrebu za steroidima,
• smanjuje broj dana provedenih u bolnici.

Interferon β-1b (BETAFERON®) u dozi 8 MIU svaki drugi dan subkutano je terapija koja se trenutno primjenjuje kod pacijenata sa RRMS. Preporučuje se kod pacijenata koji su u protekle dvije godine imali bar dva relapsa MS. Najčešće nuspojave primjene interferona: Reakcija na mjestu uboda – otok, crvenilo, nelagoda “Flu-like” simptomi – temperatura, zimica i tresavica. Simptomi obično nestaju nakon prvih sedmica liječenja.

Avonex za relapsirajuće – remitirajuću MS-u

Godine 1996. FDA je odobrila nešto drugačiju formu beta interferona, interferon beta-1a  koji se dobiva iz stanica sisavaca koristeći rekombiniranu DNK tehnologiju. Tržišno mu je ime Avonex. Uzima se jednom sedmično injekcijom u mišić.

Klinička ispitivanja su provedena na 301 ambulantnom bolesniku relapsirajuće – remitirajućeg tipa MS-e u nekoliko medicinskih centara u SAD-u. Bolesnici su primali ili placebo, ili tjednu dozu Avonexa u mišić. Ispitivanje je također imalo dvostruku zaštitu i trajalo je dvije godine. Rezultati indiciraju da je stupanj progresije nesposobnosti u oboljelih tretiranih Avonexom sporiji nego u placebo grupi, a stupanj relapsa u tretiranih bolesnika otprilike jedna trećina nego u kontrolnoj grupi.

Nuspojave Avonexa

Nuspojave Avonexa uključuju simptome nalik gripi: temperatura, bol u mišićima, malaksalost koji kontinuiranim tretmanom slabe. Avonex se treba uzimati oprezno kod oboljelih s depresijom, iako veza između depresije i Avonexa nije ustanovljena.

Danas se zna da je Avonex 50% slabiji od ostalih vrsta interferona-beta. Razlog tome je u činjenici da se ostali interferoni apliciraju češće (više puta sedmično) dok se Avonex prima jednom sedmično.

Rebif

U 1997. švicarska farmaceutska tvrtka Ares-Serono objavila je pozitivne rezultate međunarodnih kliničkih ispitivanja Rebifa, druge forme interferona beta-1a. Rebif se uzima potkožnom injekcijom, tri puta sedmično.

Ispitivanja vršena u 22 medicinska centra u Evropi, Kanadi i Australiji, uključivala su 560 osoba s ambulantnom relapsno-remitirajućom MS-om. Po isteku dvije godine, bolesnici koji su bili i na velikoj i na maloj dozi Rebifa imali su stepen relapsa oko jedne trećine niži nego u grupi koja je bila tretirana neaktivnim placebom. Stepen progresije nesposobnosti u tretiranih bolesnika bio je usporen, a lezije (oštećena područja) na mozgu, što je bilo vidljivo na MR, bile su značajno umanjene.

Nuspojave Rebifa

Najčešće nuspojave su simptomi nalik na gripu koji se smanjuju kontinuiranim tretmanom i upale na mjestu ubadanja injekcija. Nije bilo značajnijih pogoršanja u depresiji u tretiranih bolesnika u usporedbi s onima koji su primali neaktivni placebo.

Priprema za terapiju

Liječenje interferonom beta -1b (Betaferon ) treba započeti uz nadzor liječnika, prije primjene pripremi se otopina za injekciju iz sadržaja bočice sa 1,2 ml otapala, a potom se l,0 ml rastvora (8.0 MIU) ubrizga subkutano svaki drugi dan. Da bi se smanjio rizik od nekroze na mjestu injekcije, treba upotrijebiti aseptičnu tehniku davanja i mijenjati mjesto injekcije svaki dan. Interferon beta-lb valja čuvati na hladnom mjestu(2 – 8 ˚C), prije pripreme injekcione otopine pohranjuje se u hladnjaku, ukoliko se ne plasira odmah, može stajati 3 sata u hladnjaku.

Copaxone

Glatiramer acetat (GA), poznat kao Copolymer 1, je acetatna so standardizirane miksture sintetskih polipeptida koji sadrže četiri aminokiseline: L-alanin, L-glutaminsku kiselinu, L-lizin i L-tirozin sa definiranim molarnim omjerom: 0.14 : 0.34 : 0.43 :0.09 i srednjom molekularnom masom od 4.7-11,0kD, i srednjom dužinom lanca od 45-100 aminokiselina (Teitelbaum D et al., 1997).

Najnovije studije ukazuju da GA involvira stvaranje populacije T limfocita sa dominantnim TH2 bijasom, koji ima antiinflamatorne i neuroprotektivne efekte u centralnom nervnom sistemu. (Khan, 2004)

U studijama rađenim u SAD-u, gdje je davano 20 mg s.c. dnevno pacijentima čiji je EDSS 0-5, sa najmanje dvije egzacerbacije u dvije godine koje su prethodile započinjanju tretmana, nađena je redukcija relapsa nakon 9 mj. 33%, aktivnost lezija evidentna na skenovima MRA je znatno sporija i manja u odnosu na rezultate koji su evidentirani kod upotrebe interferona β, što se objašnjava drukčijim mehanizmom djelovanja i činjenicom da je MRI kontrola uslijedila nakon četiri mj. od započinjanja tretmana (Bornstein,1987, Comi, 2001).

Copaxone je jedinstven među terapijama multiple skleroze.

Čini se da Copaxone djeluje bilo uzrokujući proizvodnju T supresorskih stanica, bilo interferirajući s aktivacijom T stanica. Istraživanja su pokazala da se upotrebom ovog lijeka u pacijenata s RR oblikom MS-e, smanjuje broj relapsa za 29%. Taj učinak se pojačava s vremenom. Petnaest minuta nakon aplikacije lijeka moguće su smetnje u vidu bolova u grudima, anksioznosti, palpitacija te gubitak daha. Ti simptomi su prolazni.

Enkorten

Sva do danas obavljena klinicka ispitivanja novih terapija MS zasnivala su se na imunomodulatornim i imunosupresivnim lijekovima. Medjunarodna Unija za bazičnu i kliničku farmakologiju (IUPHAR) navodi da ono sto nedostaje jest ispitivanje neuroprotektivnih tvari. Njihov doslovni navod jest: “We should soon see trials of neuroprotective agents”.

Enkorten, odnosno kombinacija met-enkefalina i ACTH, u potpunosti udovoljava ovim uvjetima jer je povoljan učinak obje komponente vrlo detaljno istražen na modelima neuroinflamacije, pri čemu je dokazan njihov pozitivni učinak. Za met-enkefalinsku komponentu postoji i objavljena eksploratorna klinička studija koja je pokazala njeg pokazala njegovu djelotvornost i sigurnost. Met-enkefalin i ACTH  posjeduju citoprotektivni učinak koji je dokazan na čitavom nizu klasičnih citoprotekcijskih eksperimentalnih modela, kako u zivčanom sustavu, tako i izvan njega.

Novantrone

FDA je odobrila Novantrone (mitoxantrone), dokazani lijek protiv raka, za tretiranje oboljelih sa naprednom ili hroničnom MS-om. Dvije neovisne kliničke studije u više centara, sa ukupno oko 200 pacijenata, pokazale su da Novantrone može reducirati broj relapsa i smanjiti progresiju nesposobnosti u oboljelih sa sekundarno progresivnom, progresivno relapsirajućom ili težim RR oblikom MS (sve forme bolesti u kojima pacijentu s vremenom postane značajno lošije između relapsa). Ispitivanja su pokazala da Novantrone može pomoći u redukciji broja relapsa i pomoći oboljelome da što duže zadrži mobilnost. Nije odobren za tretman primarno progresivne MS-e. To je prvi slučaj da se lijek protiv raka odobri za liječenje MS-e.

Intravenski imunoglobulini (IVIG)

Testirani su kod RRMS u Austriji na 148 bolesnika, pacijenti su morali imati najmanje dvije dokumentirane egzacerbacije u protekle dvije godine sa EDSS od 1-6. Pacijenti su dobijali placebo ili 0.15- 0.2 mg/kg tjelesne težine mjesečno i.v. u toku dvije godine. Pokazana je redukcija relapsa za 56% i signifikatne promjene na EDSS (Fazekas 1997).

IVIG se preporučuju za preveniranje egzacerbacija MS nakon poroda u dozi 60 g IVIG-a unutar tri dana nakon poroda i nastaviti sa dozom 10g mjesečno. Rezultati su upoređivani sa PRISMS studijom i porodilje sa MS koje su dobivale IVIG su imale 33% nižu stopu egzacerbacija bolesti od očekivane. (Haas, 2000)

Natalizumab

Natalizumab je humanizirano monoklonalno antitijelo protiv α4 kaina od α4β1 integrina. U toku je primjena  Tysabrija u dozi od 3mg/kg TT svakih 28 dana u toku 6 mjeseci u infuziji. Dosadašnji rezultati su pokazali signifikatnu redukciju novih lezija kroz period od 6 mjeseci, te signifikatan pad relapsa.  (Miller, 2003).

Osobito se pokazao djelotvornim kod pacijenata na interferonu koji su razvili neutralizirajuća antitijela.

Prema zadnjim saopćenjima na Tysabriju se trenutno nalazi 25 000 oboljelih od multiple skleroze  u svijetu.

Statini

Statini su lijekovi koji snižavaju nivo lipida u serumu i daju se peroralno. Rađena je studija sa 30 pacijenata sa relapsirajuće-remitirajućom formom MS koji su imali najmanje mjesečno jednu novu leziju na MRI za vrijeme tromjesečnog praćenja. Oni su tretirani sa visokim dozama simvastatina (80 mg) dnevno. Preliminarni rezultati su pokazali signifikatan pad (43%) pojavljivanja novih lezija na MRI tokom šestomjesečnog praćenja (Vollmer 2003).

Simptomatsko liječenje

• Spasticitet – Metode liječenja spasticiteta su tjelovježba, fizikalna terapija, razna mehanička pomagala za vježbanje ruku ili nogu, marihuana, lijekovi.
• Malaksalost – Malaksalost je jedan od najčešćih simptoma multiple skleroze, koji uveliko otežava svakodnevne aktivnosti oboljelih. Simptomi se pogoršavaju u stresnim ili frustrirajućim situacijama. Odmaranje, spavanje, promjena životnog stila, alternativne metode liječenja i lijekovi su načini liječenja malaksalosti. Amantadin se pokazao vrlo djelotvornim.
• Bol – Mnogi pacijenti oboljeli od MS-e žale se na bolove. Oni mogu biti nociceptivni i neuropatski. Nociceptivni su vezani za probleme koji nastaju na lokomotornom, urinarnom i respiratornom sistemu. Neuropatski su vezani za samu bolest, a liječe se antepilepticima. Carbamazepin i gabapentin zauzimaju značajno mjesto. Osim lijekova, bolovi  se uspješno rješavaju i akupunkturom.
• Tremor – Jedan od simptoma koji se može pojaviti u pacijenata s MS-om je i tremor. Postoji čitav niz lijekova koji se koriste u liječenju tremora a najčešće se koriste Tegretol, Rivotril, Primidon, Inderal.
• Depresija – Liječi se psihoterapijom i antidepresivima, ali je pomoć i podrška obitelji i prijatelja vrlo važna. Od  antidepresiva triciklični antidepresivi su sve više potiskivani novim antidepresivima iz grupe inhibitora ponovne pohrane serotonina (paroxetin, sertralin, fluoksetin).
• Epileptički napadi koji se javljaju kao simptom multiple skleroze mogu biti parcijalni sa ili bez generalizacije, generalizirani ili kompleksni napadi. Liječe se kao i ostali epileptički napadi. Novija generacija antiepileptika tipa lamotrigin, topiramat, okskarbamazepin se pokazala jako djelotvornom.
• Psihoze koje  se javljaju u toku multiple skleroze su simptomatske. Uglavnom su shizofrenoga karaktera. Tretiraju se neurolepticima. Atipični antipsihotici su se pokazali vrlo djelotvor (Olanzapin, risperidol).

Strategija za borbu protiv MS

• Pozitivan mentalni stav
• Prikladna doza tjelesne vježbe
• Imuno intervencija poput interferona
• Simptomatsko liječenje
• Pravilna biljna terapija
• Primjerena tjelesna terapija
• Održavati normalnu peristaltiku crijeva
• Oprezno s lijekovima protiv bolova

Važnost prehrane

Postoje brojni podaci koji govore o važnosti pravilne prehrane kod bolesnika sa multiplom sklerozom. Kada se ustanovi dijagnoza multiple skleroze treba promijeniti stil života što svakako uključuje način prehrane. Mesne proizvode treba izbjegavati (pogotovo crveno meso i konzervirano meso – preporučljiva su mesa piletine i puretine), i treba jesti najmanje 2 puta sedmično ribu. Od mlijeka se preporučuje kozje. Važno je u prehrani koristiti zeleno povrće, koje osim što ima važne minerale i vitamine, svojim vlaknastim tvarima, potpomaže probavu, a poznato je od kako je to velike važnosti za bolesnike. Povrćem i voćem se dobiva puno tekućine koja je vrlo važna za metabolizam stanica, puno važnija od same tekućine koju popijemo u obliku vode ili čajeva. To je svakako jedan od razloga zašto povrće treba jesti sirovo, a kada se priprema treba ga pripremati u pari da ne izgubi vrijedne sastojke. Ova vrsta povrća su vrlo vrijedni prirodni antioksidansi.

Važno je uzimanje vitamina. Nedostatak B12 vitamina neki navode kao mogući uzrok za nastanak MS. Smatra se da B12 vitamin jača imunitet i time smanjuje mogućnost virusne infekcije. B1 vitamin je od velike važnosti u procesu metabolizma, za stvaranje energije. Uzimanje D vitamina, uz izlaganje ultravioletnom zračenju, ubrzava metabolizam kalcija koji je vrlo važan za strukturu nervnog tkiva.

Posebnu važnost imaju antioksidansi. Antioksidansi uništavaju slobodne radikale koji oksidacijom izazivaju oštećenje stanice. Od vitamina najvažniji antioksidansi su vitamin C i E, zatim beta karoten. Od minerala su najpoznatiji antioksidansi selen i germanium.

Od aminokiselina poznati antioksidansi su cistein i glutathione. Svakako treba spomenuti flavonoid i koenzim Q10, koezim I i pycnogenol. Najjači antioksidans, mnogo potentniji od svih do sada navedenih, smatra se nicotinamid adenine dinucleotide u reduciranoj formi kao koenzim I, poznat kao ENADA. Prema do sada provedenim istraživanjima poboljšava kognitivne funkcije, djelotvorna je kod simptoma umora i slabosti, koji su vrlo česti u oboljelih. Uzimaju se dvije tablete dnevno pola sata prije jela.