Amiotrofična lateralna skleroza

Autor stručnog rada: dr Senad Međedović, neuropsihijatar, neuropsihijatrijska klinika RMC Mostar

Definicija:

Amiotrofična lateralna skleroza je bolest koja zahvata donji motorni neuron (DMN), lokalizovan u moždanom stablu i prednjim dijelovima kičmene moždine i prostire se do mišića i gornji motorni neuron (GMN), odnosno kortikospinalni put lokalizovan u motornoj kori, koji se zatim prostire descendentno i inerviše donji motorni neuron. Prvi opis ove razarajuće bolesti dao je Aran 1850. godine, dok je 1869. ili po drugim izvorima 1873. godine, francuski neurolog Šarko dao širi opis bolesti i istakao zahvatanje kortikospinalnog puta. U njegovu čast se sama bolest naziva Šarkoovom. Lu Gerig (Lou Gehrig) je američki bejzbol igrač koji je na vrhuncu svoje slave obolio od ove bolesti i umro 1941. godine. U Američkoj literaturi opis amiotrofične lateralne skleroze se može često pronaći i pod njegovim imenom. Još jedno poznato ime je i Stiven Hoking (Stephen Hawking), koji se smatra najistaknutijim astrofizičarem današnjice, koji od bolesti motornog neurona boluje od 1960. godine.

Podjela:

Sporadična, hronična bolest motornog neurona:

• sa zahvatanjem gornjeg i donjeg motornog neurona (ALS);
• sa predominantnim zahvatanjem gornjeg motornog neurona (primarna lateralna skleroza);
• sa predominantnim zahvatanjem donjeg motornog neurona:
  • multifokalna motorna neuropatija sa konduktivnim blokom;
  • motorna neuropatija sa paraperoteinemijom ili kancerom;
• ostalo:
  • stanja povezana sa drugim degenerativnim poremećajima – Amiotrofična lateralna skleroza – parkinsonizam – demencija kompleks (pored zahvatanja DMN u 100% slučajeva, GMN u 97% slučajeva, javljaju se i progresivna demencija sa znacima dezorijentacije, gubitka memorije, iritabilnošću, kao i svi prepoznatljivi znaci parkinsonizma);
  • sekundarna bolest motornog neurona kao paraneoplastički sindrom.

Urođene bolesti motornog neurona:

• sa zahvatanjem gornjeg i donjeg motornog neurona, autozomno dominantni oblik i autosomno recesivni oblik;
• sa zahvatanjem donjeg motornog neurona:
  • spinalne mišićne atrofije;
  • X vezane spinobulbarne mišićne atrofije;
  • GM2 gangliozidoze;
  • Tej-Sačova bolest odraslih;
  • Sandhofova bolest;
  • AB varijanta;
• sa zahvatanjem gornjeg motornog neurona – familijarna spastična parapareza (autozomno dominantna, autozomno recesivna i X vezana recesivna);
• genetski determinisani ALS.

Topografska podjela:

• bolest gornjeg motornog neurona (GMN) kortikospinalno zahvatanje, pseudobulbarna paraliza, primarno lateralna skleroza;
• bolest donjeg motornog neurona (DMN) spinalno zahvatanje, bulbarna paraliza, spinalna mišićna atrofija.

Etiologija:
Etiologija ovog oboljenja nije razjašnjena, postoji više teorija:

• infekcija neurotropnim virusom (poput poliovirusa), međutim virus do danas nije izolovan čak ni RNA hibridizacijom in situ.
• neurotoksični metali aluminijum, olovo i sl. nisu do danas dokazani kao uzročnici, iako se pojavljuju kao trigeri neurodegenerativnih procesa na eksperimentalnim životinjskim modelima.
• spinalna i kortikospinalna lezija se mogu izazvati imunizacijom životinja preparatima napravljenim od spinalnih i kortikospinalnih ekstrakata. Mnogi ALS pacijenti poseduju antitjela koja reaguju sa distalnim motornim završecima, uključujući i voltažno zavisne kalcijumske kanale, međutim pacijenti ne pokazuju znake oporavka na primjenjenu imunosupresivnu terapiju, što ipak ne isključuje autoimunu teoriju.
• ekscitatorni neurotransmiter glutamat učestvuje u degeneraciji motornog neurona kod ALS pacijenata. Nivo glutamata u tkivu mozga je snižen, dok je nivo glutamata i aspartata u likvoru pacijenata povišen kod sporadičnog ALS-a. Jedini lijek za koji je dokazano da može da uspori tok bolesti je riluzole, jedinjenje koje smanjuje oslobađanje glutamata iz nervnih završetaka. Kao doprinosni faktor smatra se i smanjenje intracelularnih proteina koji vezuju kalcijum, kao što je calbinden.
• 10% slučajeva ALSa ima tendenciju familijarnog javljanja, što ukazuje na genetsku grešku.

Biološke osnove:
Centralno patološko zapažanje je da bolest zahvata motorne puteve mozga, moždanog stabla i kičmene moždine. Gubitak motoneurona je najizraženiji u lumbalnom, zatim cervikalnom dijelu, pa moždanom stablu. Smrt ćelija nije dokazana u motornom korteksu. Na subcelularnom nivou bolest se manifestuje involucijom, skupljanjem tijela motornih ćelija. U oboljelom regionu registruje se astroglioza, i dok neki naučnici opisuju nakupljanje limfocita, drugi negiraju postojanje inflamatorne reakcije. U samoj ćeliji registruju se agregati ubikvitin pozitivnih citoskeletnih elemenata kao što su neurofilamenti, fragmentacija Goldžijevog aparata, nakupljanje i kidanje citoskeleta (sferoidi) u proksimalnom dijelu aksona. Klinički je najčešća podvrsta familijarnog ALS-a koji se ne razlikuje od sporadičnog, tako da se podaci dobijeni proučavanjem familijarnog ALS-a mogu primjeniti na oba. Za 20% familijarnih ALS dokazana je mutacija gena za citosolnu, bakar/zink superoksid dismutazu (SOD 1). Do danas je identifikovano skoro 50 SOD 1 mutacija kod porodica sa familijarnim ALS-om. SOD 1 je metalo-enzim koji funkcioniše kao homodimer sastavljen iz dva proteina od 153 amino kiseline. Ovaj enzim konvertuje ili “dismutazira” superoksidni anjon u hidrogen peroksid, koji se konvertuje u vodu pomoću katalizatora glutation peroksidaze. SOD 1 igra ključnu ulogu u homeostazi slobodnih radikala, te je na osnovu toga promovisana teorija da je familijarni ALS poremećaj homeostaze slobodnih radikala. U moždanom tkivu, eritrocitima i limfoblastima SOD 1 aktivnost je obično smanjena kod familijarnog oblika ALS-a (osobe s mutacijom SOD 1), dok isto nije registrovano kod sporadičnog oblika ALS-a i familijarnog ALS-a koji nije vezan za SOD 1 mutacije. I kod sporadičnog ALSa registrovana je redukcija SOD 1 aktivnosti u likvoru pacijenata. Na molekularnom nivou, različite mutacije imaju različite efekte na stabilnost molekula. Posmatrani mutirani proteini imali su skraćeno vrijeme preživljavanja. Nivo proteinskih karbonilnih grupa (predstavljaju markere oksidativnog oštećenja proteina) povišen je u mozgu i kičmenoj moždini oboljelih od sporadičnog, ali ne i od familijarnog ALS-a, ali nije promjenjen u likvoru oboljelih. Postoje radovi koji in vitro dokazuju da superoksidni anjoni izazivaju apoptotsku neuronalnu smrt.
Mutirani SOD 1 molekul ima više citotoksičnih funkcija koje oštećuju motorni neuron, oštećenja se javljaju i kad je povišena aktivnost SOD 1. Eksperimenti na bakterijama dokazuju da mutirani proteini ne vezuju na pravilan način metale u ćeliji, tako da teorija o toksičnosti intracelularnog bakra i cinka dobija na važnosti. Proapoptotični, mutirani SOD 1 može se ponašati kao peroksidaza i akumulacija produkata ovih reakcija može direktno ili indireksno blokirati metabolizam proteina.

Epidemiologija:
ALS je progresivno, letalno oboljenje, pacijenti obično umiru od respiratorne paralize. Prosječno preživljavanje je tri do pet godina, mada se u literaturi nalaze i dobro potkrijepljeni slučajevi mnogo kraćeg ili sa druge strane mnogo dužeg preživljavanja.
Incidenca i prevalenca su oko 1 do 3 na 100.000 novih slučajeva i tri do pet na 100.000 svih slučajeva godišnje. U četiri regiona na zapadnom Pacifiku (Guam, Papua nova Gvineja, severna Australija i poluostrvo Ki u Japanu) nalaze se endemska područja. 5% do 10% su familijarni slučajevi ALS-a sa autozomno dominantnim tipom nasljeđivanja, što je prvi put objavljeno 1993.god. u Britanskom časopisu »Nature«. Muškarci dva puta češće oboljevaju od žena. Većina oboljelih je između 50 i 75 godina starosti.

Klinička slika:
Klinička slika se karakteriše progresivnom gubitkom mišićne mase i snage, fascikulacijama, spasticitetom, hiperefleksijom i ekstenzornim plantarnim odgovorom (pozitivan znak Babinskog), kao i razvojem dizartrije i disfagije. Senzitivni ispadi, ukoliko i postoje u vidu parestezija ne mogu se objektivizirati. Prvi simptomi su slabost muskulature, zamor, ponekad grčevi u mišićima i fascikulacije, i mjesecima mogu prethoditi ostalim simptomima. Sam početak bolesti je teško odrediti jer se razvija postepeno, dalji tok najčešće (u dvije trećine slučajeva) zahvata jedan ekstremitet te se javljaju teškoće u pokretanju prstiju jedne ruke, pad stopala. Ukoliko je predominantno zahvatanje gornjeg motornog neurona dominiraju spasticitet, ukočenost i klonus skočnih zglobova. Bulbarna simptomatologija je najčešće kombinacija slabosti gornjeg i donjeg motornog neurona, te se javljaju promuklost, nazalno obojen glas i blaže smetnje artikulacije. Jezik je obično simetrično zahvaćen, razvija se slabost, spori pokreti, fascikulacije i atrofija. Disfagija se takođe postepeno razvija, kao i smetnje disanja, koje vode u fatalne komplikacije.
Bolest obično počinje fokalno i zatim se širi. Ako primarno zahvati DMN javljaju se asimetrične slabosti ekstremiteta udruženo sa denervacionom atrofijom. U takvim slučajevima početni simptomi se prepoznaju retrospektivno, a to su jutarnji grčevi, fascikulacije u mišićima. Primarno zahvatanje je najčešće na nogama, može biti pad stopala, a ukoliko je na rukama, prvo se javljaju poteškoće pri manipulisanju malim predmetima, kao što su ključevi, novčići ili dugmad. DMN inerviše bulbarne mišiće, tako da se prvo može javiti flakcidna dizartrija ili poteškoće pri žvakanju. Vrlo rijetko prva manifestacija može biti izolovana slabost dijafragme. Pri početnom zahvatanju GMN javljaju se slabosti praćene spasticitetom, a spasticitet može više onesposobljavati pacijenta nego sama slabost ekstremiteta. Osim ukočenosti javljaju se i usporenost pri hodu, oštećeno korigovanje finih posturalnih pokreta, a na gornjim ekstremitetima oštećeno pokretanje prstiju i šaka. Kod zahvatanja GMN javlja je spastična dizartrija i može se javiti emotivna inkontinencija (pseudobulbarni afekt) koji se karakteriše ekscesivnim plakanjem ili smijanjem. Bez obzira da li su prvo zahvaćeni GMN ili DMN, senzibilitet, kognicija, koordinacija i funkcionisanje čula i sfinktera su čak i u odmaklim slučajevima očuvani, kao i funkcija okulomotora, u većini slučajeva.

Diferencijalna dijagnoza:
Diferencijalno dijagnostički posebnu pažnju iziskuju slučajevi sa atipičnom kliničkom slikom sa umjerenim zahvatanjem gornjeg ili donjeg motornog neurona, zahvatanjem nemotornih neurona i sa znacima neuralnog bloka provođenja na elektrofiziološkim testovima, jer su potencijalno liječivi.

Dijagnostika:
Neophodno je uraditi KKS, EMG pregled (denervacioni potencijali i znaci neurogenih lezija u više različitih miotoma, džinovski potencijali koji kompenzuju uništene motorne jedinice jednoznačno govore za ALS), MRI glave i vrata (korisni su da bi se najprije isključile druge dijagnoze, mada se ponekad mogu dokazati involutivni procesi na spinalnom nivou), citohemijski, bakteriološki, imunološki pregled likvora, titar AT na Lajmsku bolest u likvoru i serumu (IgM, IgG), CPK (može biti udvostručen kod 50% pacijenata), pregled 24-časovnog urina na teške metale, anti-Hu antitela (kod sumnje na paraneoplastični proces), tireoidne hormone, DNA analize kod sumnje na genetski uzrokovan ALS. Od novijih dijagnostičkih metoda koriste se procjena nivoa glutamata u likvoru i spektroskopija precentralnog girusa (gdje je nivo holina povišen, a N-acetil i glutamat sniženi, što nije specifično samo za ALS).

Liječenje:
Riluzol je jedini lijek za koji postoji preporuka FDA da se koristi u ovoj bolesti. Koristi se u dozi od dva puta dnevno po 50 mg. Smatra se da smanjuje oslobađanje glutamata i time smanjuje citotoksičnost, koja kod ALS-a ide najverovatnije preko non – NMDA glutamatnih receptora. U oko 50% slučajeva izaziva gastrointestinalne smetnje, ali su tegobe tog reda da se mogu prihvatiti.
U završnoj fazi testiranja su Mescamserin, Xaliproden, Gabapentin, Sanofi SR 57746a, IGF 1 (miotrofin), a nakon decenije istraživanja samo 1% lijekova će se naći u primjeni.
Raznovrsne fizikalne metode mogu pomoći pacijentu, kao i primjena odgovarajućih pomagala. U stadijumu bolesti kada se javlja slabost dijafragme potrebno je obezbjediti asistirano disanje, pumpe za sukciju plućnog sekreta, za koje se pacijent može sam obučiti. Hiperkapnija se ispoljava poremećajima sna, ranim jutarnjim glavoboljama, vjerovatno zbog vazodilatacije, i dnevnom somnolencijom. Teškoće pri gutanju, i gubljenje težine, mogu se izbjeći plasiranjem gastrične sonde. Izražena produkcija pljuvačke uz otežano gutanje zahtjeva primjenu antiholinesteraznih lijekova, kao što je amitriptilin u malim dozama.

Reference:

1. Dugdale DC, Hoch DB, Zieve D (27 August 2010). “Amyotrophic lateral sclerosis”. A.D.A.M. Medical Encyclopedia.

2. Phukan J, Pender NP, Hardiman O (2007). “Cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis”. Lancet Neurol 6: 994–1003.

3. Conwit, Robin A. (December 2006). “Preventing familial ALS: A clinical trial may be feasible but is an efficacy trial warranted?”. Journal of the Neurological Sciences 251 (1–2): 1–2.

4. Al-Chalabi, Ammar; P. Nigel Leigh (August 2000). “Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis”. Current Opinion in Neurology 13 (4): 397–405.

5. Hansel Y, Ackerl M, Stanek G. (1995). “ALS-like sequelae in chronic neuroborreliosis”. Wien Med Wochenschr. 145 (7–8): 186–8.