Molekularna osnova malignog stanja

Onkogen
Onkogen
Onkogen
Onkogen

Savremene teorije maligne transformacije ćelije (karcinogeneze)  baziraju se  na genskom poremećaju ćelije, odnosno promjena na DNA, supstratu koji je osnova kontrole životnih procesa. Vjeruje se da su faktori od najveće važnosti u nastanku  i progresiji tumorske bolesti nenormalnosti u strukturi i regulaciji gena. Tumor se zbog toga velikim dijelom može posmatrati kao genetička bolest. Specifične genske promjene koje dovode do maligne transformacije, kao i mehanizmi njihovog nastajanja su predmet brojnih i obimnih naučnih istraživanja.

Promjene, najvjerovatnije genske prirode, koje nastaju tokom karcinogeneze dovode do gubitka normalnih mehanizama kontrole ćelijske proliferacije, diferencijacije, programirane smrti (apoptozu), međusobne povezanost i organizacije ćelija. Remeti se ravnoteža između ćelijskog gubitka i ćelijskog umnožavanja, što rezultira stvaranjem tumorske mase, pračenom lokalnom invazijom i formiranjem metastaza.

Svi životni procesi ćelije, tkiva i organizma odvijaju pod uticajem nasljednih faktora-gena. Gen je dio dezoksiribonukleinske kiseline-DNA, koja se prepisuje, transkribuje, kodirajuća sekvenca koja nosi poruku za sintezu određenog proteina.  Svaki gen ima određeno mjesto u hromosomu i svoju specifičnu primarnu strukturu.

Kontrola aktivnosti gena je kompleksan proces, koji uključuje mnoge povratne mehanizme, koji mogu djelovati u skladu sa potrebama ćelije, tkiva, odnosno organizma. Rast, diferencijacije i brojne druge funkcije ćelije stoje pod uticajem različitih ekstracelularnih faktora, u koje spadaju faktori rasta, hormoni, limfokini, metabolički produkti, nutritivni elementi. Oni prvo dolaze u kontakt sa ćelijskom membranom. Celijske funkcije mogu biti pokrenute neurotransmisijom, stresom, meðusobnim kontaktom. Ovi faktori ostvaruju svoje djelovanje utičući na funkciju odreðenih, ciljnih gena.

Faktorima rasta (growth factors, GF) se oznaèava grupa polipeptidnih supstanci  koje mogu mijenjati i regulisati funkcije oreðenih æelija, prije svega diobu i diferencijaciju. Za razliku od nutritivnih faktora, koji djeluju unutar same ćelije, aktivnost faktora rasta se ispoljava vezivanjem za receptore na njenoj membrani. Mogu da djeluju na samu ćeliju koja ih stvara (autokrino), na okolne ćelije (parakrino) ili na udaljene ćelije (endokrino). Autokrina djelovanje faktora rasta bi moglo biti baza za nekontrolisani rast tumorskih ćelija, a  parakrino  na vezivne i endotelne ćelije domaćina za neovaskularizaciju i stvaranje strome tumora.

Faktori rasta se vežu za specifične molekule na ćelijskoj membrani, koji se nazivaju receptori faktora rasta (RGF). Receptori faktora rasta su satavni dijelovi ćelijske membrane (transmembranske bjelančevine), sa jednim vanjskim dijelom kojim se vezuje za faktor rasta i drugim, citoplazmatskim krajem. Uloga faktora rasta bi bila da pokrene program receptora. Vezivanje faktora rasta za odgovarajući receptor pokreće kompleksan mehanizam  prijenosa signala iz ekstracelularnog prostora u jedru ćelije u kome učestvuju citoplazmatski i nuklearni proteini. To može rezultirati  aktivacijm odreðenih genskih programa.

U proces prijenosa signala, transdukciju, uključeni su brojni proteini, od kojih svi još nisu istraženi. Poznato je da mnogi imaju aktivnost protein kinaza i kataliziraju fosforizaciju proteina. Aktivacija kinaza je prolazna, jer postoje mehanizmi za njihovu deaktivaciju.

Efektorne supstance ćelijskog jedra koje prevode preneseni signal (signalna transdukcijska kaskada) u aktivaciju odgovarajućeg gena zovu se transkrpcioni  faktori. U ćelijama koje se ne dijele, većina transkripcionih faktora je prisutna u inaktivnom stanju. Potrebni su ekstra i intracelularni signali da bi se oni modifikovali i aktivirali. Signali koji aktiviraju transkripcione faktore potiću od faktora rasta, citokina, antitijela, neurotransmitera, meðusobne adhezije ćelija.

Onkogeni

Geni čiji su produkti potrebni za nastajane i održavanje  malignog stanja nazivaju se onkogenima ili  transformišućim genima. Oni potencijalno mogu mijenjati međusobni odnos ćelija, njihov rast, a prije svega diobu i diferencijaciju.

Onkogeni su prvo otkriveni kao dijelovi genoma akutno transformišućih retrovirusa, koji uzrokuju stvaranje tumora kod životinja u vremenu od dvije do tri nedlje (virusni onkogeni, v-onc). Nasuprot tome, virusi koji izazivaju limfome i leukemije kod životinja nakon dužeg perioda od oko 3 mjeseca (sporo transformišući virusi), ne sadrže gene uzete od domaćina. Virusni imaju važnu etiološku ulogu kod određenih humanih tumora: HPV u cervikalnom karcinomu i kožnim tumorima, Epstein-Barr virus kod nazofaringealnog karcinoma, HTLV-I i HTLV-II u leukemijama.

DNA spontano nastalih tumora sadrži nizove slične virusnim onkogenima. Ove sekvence DNA koje su sposobne da izazovu malignu transformaciju ćelije zovu se celularni onkogeni. Oni nastaju promijenom strukture i ekspresije normalnih ćelijskih gena, koji su neophodni u regulaciji vitalnih bioloških procesa ćelije, prije svega ćelijske diobe i diferencijacije i nazivaju celularni protoonkogeni.

Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji proizvode stimulišuće faktore za rast tumora, bjelančevinski produkti antionkogena koće rast tumora. Jedan od njih je gen za p53.

Produkti onkogena zovu se onkoproteini. Oni su slični normalnim bjelančevinama, produktima protoonkogena i bar djelimično imaju istu funkciju. Međutim, izgubljeni su neki važni  mehanizmi regulacije, te njihova ekspresija postaje manje ili više neovisna od vanjskih ili unutrašnjih regulatornih mehanizama.

Aktivacija onkogena

Aktivacija onkogena je pretvaranja protoonkega u onkogene. Ovaj  proces je uvijek pračen različitim promjenama genetičkog materijala:

  • Mutacije- promjene građe u regulatornom ili kodirajućem dijelu gena, što mijenja nivo ekspresije  ili promjene strukture kodirajućeg proteina.
  • Delecija- gubitak dijela gena koja dovodi do gubitka ili sticanja odreðene funkcije.
  • Amplifikacija – umnožavanje gena ili njegovih dijelova, koja dovodi do prenaglašene ekspresije.
  • Translokacija – promjena položaja gena, koja ga dovodi u funkcionalnu vezu sa susjednim genima.
  • Genska insercija- umetanje genetičkog materijala (virusa), koja dovodi do djelovanja stranog genetičkog materijala, ili mijenja aktivnost  gena domaćina.

U ćelijama se dešavaju spontane i inducirane greške u sastavu DNA. Postoje brojne sigurnosne mjere koje sprečavaju greške u djelovanju protoonkogena. Normalna ćelija ima sistem kojim prepoznaje i popravlja ova oštečenja. Postoje proteini koji rutinski ispituju DNA i sposobni su da detektuju grešku koja nastaje tokom replikacije. To je vjerovatno razlog što su potrebne multiple genetičke promjene da bi protookogeni stekli sposobnost da dovedu do maligne transformacije ćelije, odnosno postali onkogeni. Većina tumora nastaje kada dvije ili više mutacija bude akumulirano u DNK

Ako se oštečenja ne mogu popraviti, ćelija biva uništena mehanizmom  apoptoze –  programirane smrti ćelije. Apoptoza se  aktivira sa ciljem da oštečena ili stara ćelija eliminiše samu sebe. Ćelijski ciklus, popravak DNK i apoptoza su međusobno povezani.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*


Ova web-stranica koristi Akismet za zaštitu protiv spama. Saznajte kako se obrađuju podaci komentara.