Karcinom dojke

Epidemiologija:

Karcinom dojke je najčešći maligni tumor kod žena u razvijenim zemljama ali i kod nas i najčešći je uzrok smrti žena u dobi 45-55 godina. Svake godine se u svijetu registrira oko milion novih slučajeva, a njegova učestalost je u porastu. Sa starenjem povećava se rizik od obolijevanja, osobito nakon menopauze. Istovremeno, smrtnost od ove bolesti se smanjuje i manja je od 25% u razvijenim zemljama zahvaljujući ranoj detekciji i savremenom liječenju. Rano otkrivanje karcinoma, prije nego se on oglašava ikakvim simptomima ili prije nego se može i opipati, najčešće daje i najveće mogućnosti izliječenja. Tako se petogodišnje preživljenje kod tumora prvog stadija postiže kod 98% pacijenata, kod drugog stadija 82%, dok kod raširene bolesti manje od petine pacijenata živi 5 godina. Preživljenje je nešto niže u mlađih žena, onih ispod 40 godina. Karcinom dojke je rijedak kod muškaraca, 100 puta je rjeđi nego kod žena.

Faktori rizika:

Nije tačno poznato šta dovodi do pojave karcinoma dojke, ali se zna da ima više rizičnih činioca za koje se smatra da mogu doprinijeti razvoju raka.

• Dob: Učestalost (incidenca) karcinoma dojke raste sa godinama, 80% se javlja nakon menopauze. Izuzetno je rijedak prije 20 godine, također neuobičajen prije 35. Nakon ove dobi rizik raste osobito nakon menopauze, sa 70 godina 1 od 7 žena ga dobije.
• Ranije liječeni karcinom dojke: Žene koje su ranije liječene od karcinoma dojke, imaju 2 puta veći rizik za karcinom u drugoj dojci.
• Nasljedni faktori: Potvrđena su dva gena karcinoma dojke: BRCA1 i BRCA2. Ovi geni su nađeni u visokom procentu kod familija sa 4 ili više slučajeva karcinoma dojke u dobi ispod 60 godina.  Ali samo oko 5% karcinoma dojke može biti uzrokovano ovim genom. Također, povećanim rizikom se smatra karcinom dojke u bliskih srodnika (majka, sestra) u dobi mlađoj od 50 godina.
• Benigne promjene u dojci: Samo se atipične proliferativne mastopatije koje kod mamografije pokazuju  pojačanu zasjenjenost (denzitet), mogu smatrati rizikom.
• Kasna menopauza: produžen menstrualni ciklus nakon 50 godina.
• Prekomjerna tjelesna težina (debljina) nakon menopauze.
• Korištenje nadomjestne hormonalne terapije nakon menopauze za period duži od 5 godina.

Patologija karcinoma dojke:

Rak nastaje i razvija se iz postave mliječnih kanalića (epitela duktusa) i lobulusa, pa je najčešći  tip karcinoma duktalni (80 %), i lobularni (10% ) karcinom dojke. Ostalo čine drugi tumori cystosarcoma phylodes-benigni i maligni,  sarkomi, primarni limfomi, metastaze drugih tumora. Karcinom dojke  može biti invazivan i neinvazivni (ductalni in situ karcinom-DCIS) i (lobularni in situ- LCIS).
Invazivni duktalni (adenokarcinom) dojke  je najčešća patohistološka forma, a njegova agresivnost zavisi od stepena difeneciranosti (gradus), prisusva limfatične i vaskularne invazije i drugih molekularno bioloških karakteristika: prisustva ili otsustva hormonalnih receptora, HER2 antigena.

Stadij bolesti:

Na temelju veličine tumora, statusa regionalnih limfonoda i prisustva ili otsustva metastaza u druge organe, karcinom dojke se klasificira prema TNM klasifikaciji, a iz ovoga se izvodi stadium bolesti.  Određivanje stadija bolesti je potrebno radi određivanja načina liječenja karcinoma, odnosno redoslijeda vrsta terapije u okviru multidisciplinarnog tretmana karcinoma dojke.

TNM klasifikacija karcinoma dojke:

T- Primarni tumor

• Tx- tumor se ne može odrediti
• T0- nema dokaza primarnog tumora
• Tis- karcinom in situ
• T1- tumor najvećeg promjera do 2 cm
• T1a- manji od 0,5 cm
• T1b- manji od 0,5-1,0 cm
• T1c- manji od 1,0-2,0 cm
• T2- tumor najvećeg promjera od 2-5 cm
• T3- veći od 5 cm u najvećem promjeru
• T4- tumor bilo kojih dimenzija, ali sa zahvaćenom kožom ili torakalnim zidom
• T4a- zahvaćen zid prsnog koša
• T4b- edem, prožimanja i ulceracija kože dojke ili okolni kožni čvorići u području iste dojke
• T4c- T4a + T4b
• T4d- upalni karcinom

N – Regionalni limfonodi

• Nx- regionalni limfni čvorovi ne mogu se odrediti
• N0- nema metastaza u limfnim čvorovima
• N1- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim čvorovima, pomični
• N2- metastaze u istostranim aksilarnim limfnim čvorovima, fiksirani
• N3- zahvaćeni istostrani unutrašnji limfni čvorovi unutar dojke

M- Udaljene metastaze

• Mx- ne mogu se odrediti
• M0- nama udaljenih metastaza
• M1- udaljene metastaze, uključujući i supraklavikularne i infraklavikularne limfne čvorove kada su zahvaćeni tumorskim ćelijama

Podjela karcinoma dojke prema stadijima prema AJCC:

• Stadij 0
• Stadij I
• Stadij IIA
• Stadij IIB
• Stadij IIIA
• Stadij IIIB
• Stadij IV

Klinička slika:

U ranoj fazi karcinom dojke obično ne daje nikakve simptome jer je sasvim malen, a tada je i najpogodniji za liječenje.  Stoga je veoma važno da sama žena bude svjesna  svojih grudi, i da slijedi preporuke vodiča kako bi tumor otkrila u ranoj fazi, prije nego osjeti simptome. Tumor koji žena kasnije napipa obično kao mali čvor, spočetka nije bolan, a kasnije se javljaju povremeni ili stalni bolovi u dojci. Kada se tumor dovoljno razvije može da infiltrira kožu, potom torakalni zid, uvlači bradavicu, deformiše dojku, egzulcerira, a nekada je prvi znak sukrvičav iscjedak na bradavici, ili pojava promjena poput ekcema na bradavici, Paget-ov karcinom dojke.
Kada karcinom metastazira u druge organe, javljaju se simptomi tih organa, poput bolova u kostima, kašlja i otežanog disanja, ikterus i sl.

Dijagnoza:

Dijagnostika malignih tumora dojke započinje uzimanjem historije bolesti, uključujući i porodičnu anamnezu. Klinički pregled je nezamjenjljiv, inspekcijom se mogu vidjeti promjene na koži, uvlačenje kože, bradavice, deformiteti oblika, infiltracija i egzulceracija.

Mamografija: Mamografija je “zlatni standard” dijagnostike karcinoma dojke i najvažnija metoda skrininga. Mamografija  je radiološka metoda snimanja dojki koja koristi minimalne doze zračenja i omogućava da vidimo unutarnju strukturu dojke. Današnje moderne tehnike snimanja koriste aparate sa minimalnim dozama zračenja i visoko osjetljive filmove. Mamografija sa visokom tačnošću (od 80-90%) otkriva karcinom dojke kod žena koje nemaju simptoma, a tačnost je veća kod postmenopauzalnih nego premenopauzalnih žena.  Mamografijom se mogu otkriti tumori manji od 1 cm koji se obično ne pipaju, a također, ako  nema izolovanog tumorskog čvora, mikrokalcifikati kao indirektni znak  tumora. Veoma malo karcinoma može biti promašeno (nedijagnosticirano) mamografijom i to u slučajevima kada se radi o dojkama sa dobro razvijenim žljezdanim tkivom, tzv. denznim dojkama, brzo rastućem tumoru ili se jadnostavno ne prepoznaju mali, rani znaci abnormalnosti. Također u oko 5-10% slučajeva ne može se sa sigurnošću utvrditi na je nalaz normalan, pa se zahtijevaju dodatni pregledi: mamografija sa uvećanjem, ultrazvuk(UZ), nekada magnetna rezonanca(MRI) ako je ima, te aspiraciona biopsija sa tankom iglom.

Ultrazvuk (UZ): Ovo je dodatna (komplementarna) metoda dijagnostike koja koristi ultrazvučne valove, bez jonizirajućeg zračenja, potpuno je bezopasna, pa se može neograničeno koristiti i kod trudnica. Upotrebljava se u traženju tumora u denznim dojkama tj kod mlađih premenopauzalnih žena, žena sa fibrocističnom mastopatijom i žena koje uzimaju nadomjestnu hormonalnu terapiju. Pomoću ultrazvuka lahko se razlikuju solidne promjene (poput benignih tumora fibroadenoma) od cističnih (koje sadrže tečnost i najčešće su dobroćudne). Također, UZ se koristi za precizno usmjeravanje igle za uzimanje ćelijaskog uzorka za citološku analizu.

Magnetna rezonanca (Magnetic Resonance Imaging-MRI): MRI je savremena, komplementarna metoda, temeljena na magnetnim talasima, bez jonizirajućeg zračenja. Nije rutinska metoda pregleda dojke. Koristi se za dijagnostiku mlađih žena sa povećanim rizikom za karcinom, u kod nejasnih promjena koje se ne mogu razriješiti dijagnostikom, kod praćenja nakon rekonstrukcije dojke implantatima, dijagnosticiranja lokalnog recidiva nakon poštednog zahvata i zračenja.

Citološki pregled sumnjivih promjena: Kada se na temelju prethonih pregleda postavi ozbiljna sumnja na  karcinom, potrebno je uzeti uzorak ćelija lezije finom atraumatskom iglom (fine neadle aspiration-FNA) za citološki pregled i postavljanje citološke dijagnoze.

Ovako, prije liječenja postavljena dijagnoza karcinoma, omogućava da se terapija planira na vrijeme, odabere najbolji način liječenja (na primjer vrsta operacije) u dogovoru pacijentice sa timom specijalista koji će je liječiti. Onkološka sestra će pomoći pacijentici da bez straha i nedoumice razumije plan liječenja i uspostavi pravilnu komunikaciju sa liječnikom.
Ukoliko se prije hirurškog zahvata planira provesti kemoterapija ili radioterapija u svrhu smanjenja tumora, potrebno je učiniti core biopsiju kojom se uzima cilindar tkiva za histološku analizu.

Liječenje:

Terapija karcinoma dojke je kompleksna i multidisciplinarna. Osnovni modaliteti liječenja su: hirurški, radioterapijski, hemoterapijski i hormonalni.

Hirurško liječenje: Neinvazivni karcinom; Kod LCIS se pravi segmentektomija (otstranjenje tumora sa nešto okolnog zdravog tkivo) tj poštedni zahvat. Daljnja terapija nije potrebna. Kod DCIS pravi se mastektomija, tada daljnja terapija nije potrebna. Ako se radi poštedni zahvat, nakon operacije se provodi zračenje ostatka dojke.
Hirurško liječenje invazivnog karcinoma dojke; Hirurški zahvat je prva metoda terapije operabilnog karcinoma dojke (stadij I i II).  Danas se najčešće primjenjuje  radikalna mastektomija sa uklanjanjem cijele dojke i  aksilarnih limfonoda. Sve se češće kod malih tumora provodi poštedni zahvat sa ostranjenjem određenog broja regionalnih limfonoda. Nakon ovakvog zahvata obavezna je radioterapija. Poštedni hirurški zahvat sa radioterapijom daje jednake mogućnosti izliječenja kao radikalna mastektomija, a za ženu je prihvatljiviji jer daje bolji kvalitet života. Kontaindikacije za poštedni zahvat su veći tumori, multicentrični, sa klinički zahvaćenim regionalnim limfonodima, te pacijentice kod kojih mogu postojati kontraindikacije za postoperativno zračenje.  Zračenje nakon poštednog hirurškog zahvata smanjuje  pojavu lokalnog recidiva sa 25% na 5%, tj smanjuje stopu rizika za recidiv za 75%.
Nakon radikalne mastektomije, također se kod nekih pacijentica provodi lokoregionalno zračenje.
Lokalno uznapredovali karcinom dojke, iako nediseminiran, ne operiše se primarno, nego se najpre tretira kemoterapijom (neoadjuvantna kemoterapija),  a kada se dovoljno smanji, provodi se hirurško liječenje.

Kemoterapija karcinoma dojke: Uzrok smrti od karcinoma dojke su njegove metastaze u udaljene organe: pluća, jetra, mozak, kosti i drugi. Također je poznato da kod nekih pacijentica tumor metastazira veoma rano, čak prije  nego što se dijagnosticira.  Ako se nakon operacije dokažu metastaze u aksilarnim limfonodima, postoji vjerovatnoća prisustva udaljenih  mikrometastaza koje se ne mogu dokazati dijagnostičkim metodama. Stoga se kod tih pacijentica nakon hirurškog liječenja provodi adjuvantna kemoterapija sa ciljem da uništi mikrometastaze i tako poboljša ukupno preživljenje (overall survival-OS).
Kemoterapija se također provodi kod metastatskog carcinoma dojke i to kod kožnih metastaza i infiltrscije,  plućnih i pleuralnih  metastaza sa izljevom, jetrenih i drugih. Na pojavu moždanih metastaza kemoterapija nema uticaja, jer većina citostatika ne prolazi krvno-moždanu (hematoencefaličnu ) barijeru. Kemoterapija kod metastatske bolesti  je palijativan tretman.
Od citostatika kod carcinoma dojke se najčešće koriste antraciklini, taksani, ciklofosfamidiI 5-Fluorouracil, kapecitabin i drugi.

Hormonalna terapija carcinoma dojke: Hormonalna terapija se provodi isključivo kod tumora koji posjeduju hormonake receptore ( ER, PgR). Oko dvije trećine carcinoma dojke su hormonski ovisni. To je veoma efikasna terapija, kod visoke ekspresije hormonskih receptora, odgovor na hormonalnu terapiju se postiže u 80% slučajeva.
Hormonalna terapija se daje adjuvantno nakon operacije kod svih pacijentica sa hormonski ovisnim tumorima. Kod lokalno uznapredovalih tumora također se može dati kao neoadjuvantna terapija.  Kod metastatske bolesti, osobito kod koštanih metastaza, hormonalna terapija redovno daje dobar odgovor. Mijenjanjem  vrsta hormonalne terapije nakon progresije bolesti, može se nekada postići kvalitetan život  za duži niz godina. Kao adjuvantna terapija kod premenopauzalnih žena daje se antiestrogen tamoxifen. Njegov efekat je poboljšan ako se zaustavi  funkcija ovarija sa LHRH agonistom  zoladexom.  U postmenopauzalnih žena koristi se kao prva linija terapije tamoxifen ili inhibitori aromatize (letrozol, anastrozol, egzemestan).  Kod uznapredovalog i metastatskog tumora premenopauzalnih žena koje nisu ranije dobijale hormonalnu terapiju daje se tamoxifen i LHRG agonist zoladex. Ako su ranije dobijale tamoxifen, uklanja se ovarijalna funkcija (Zoladex ili radiokastracija) i daju inhibitori aromatize.
Kao  treća linija hormonalne terapije koriste se gestageni, megestrol acetate. Kada bolest progredira nakon aromataza inhibitora, daje se fulvestrant (čisti antiestrogen) koji u potpunosti blokira estrogenske receptore i dezintegrira ih.

Bisfosfonati: Bisfosfonati (BPs) se kod karcinoma dojke koriste kao palijativna terapija kod pojave koštanih metastaza. Oni se nakupljaju na mjestima pojačane akstivnosti osteoklasta (kod razaranja kosti) i tamo ihibiraju aktivnost  osteoklasta. Tako smanjuju mogućnost komplikacija koštanih metastaza.  Također, kod hiperkalcemije nastale radi opsežnih koštanih metastaza, BPs su najefikasnija terapija.
BPs se također daju u prevenciji i tretmanu gubitka koštane mase (osteoporoza) zbog terapije carcinoma dojke. Konačno, BPs nove generacije, zoledronat (Zometa), ima i antitumorsko dejstvo što je predmet istraživanja koja su u toku.

Ciljana terapija monoklonalnim antitijelima (MAB): Intenzivna istraživanja posljednjih godina otkrila su u turmoskoj stanici karcinoma dojke prisustvo mnogobrojnih specifičnih gena odgovornih za ponašanje ovog tumora. Do sada je kod karcinoma dojke ustanovljeno više od 70 specifičnih gena, od kojih neki već imaju primjenu u kliničkoj praksi. Ovi geni produciraju specifične proteine koji se ponašaju kao receptori faktora rasta (epidermal growth factor receptor- EGFR, vascular endothel growth factor receptor-VEGFR, i drugi) i sa njima pokreću biološke procese rasta u stanici. Tako je ustanovljeno da oko 25% karcinoma dojke posjeduje na svojoj staničnoj membrani  u visokoj koncentraciji HER2 receptor (human epidermal growth factor receptor ErbB-2). Ovaj se receptor ponaša kao antigen, pa je za njega sintetizirano specifično monoklonalno antitijelo trastuzumab (Herceptin) koje cilja i vezuje se za HER-2 receptor, blokira ga, onemogućava njegovo spajanje sa faktorom rasta i na taj način inhibira prenos signala za biološke procese rasta i razvoja tumora. Uvođenje Herceptina u terapiju pokazalo se efikasnim  u regresiji tumora i produženju života kod metastatske bolesti ako se koristi sam ili u kombinaciji sa citostaticima. Također, u kliničkim studijama na oko 12000 žena, dokazano je da Herceptin kada se daje kao adjuvantna terapija kod ranog, nemetastatskog karcinoma dojke, smanjuje rizik od smrti za 48%.
Tumorske kao i stanice normalnih tkiva za svoje održavanje i razvoj zahtijevaju snabdijevanje krvlju koja im dostavlja kisik i hranljive tvari. S početka, tumor se hrani iz vaskularne mreže domaćina difuzijom. Međutim, već tumori dimenzija preko 2 mm trebaju vlastite krvne sudove. Angiogeneza je proces kojim se kreiraju novi krvni sudovi iz onih koji već postoje. U normalnim okolnostima striktno je kontrolirana faktorima koji je stimuliraju ili inhibiraju, ovisno od lokalnih potreba. Tumor  producira  u povećanoj koncentraciji (overekspresija) supstance – faktore rasta vaskularnog endotela (VEGF) koji se vezuju za specifične receptore na krvnim sudovima i induciraju njihovu permeabilnost, proširenje lumena, rast i formiranje novih sudova. Specifično monoklonalno antitijelo bevacuzimab (Avastin), vezuje VEGF spriječavajući tako njegovu interakciju sa receptorom i aktiviranje puteva prenosa signala. Rezultat toga je zaustavljanje razvoja krvnih sudova tumora, njihova regresija i propadanje  tumora.
U toku su istraživanja mnogih lijekova iz područja ciljane terapije ne samo kod karcinoma dojke i drugih tumora, a koja će bitno poboljšati izlječivost karcinoma.