Karcinom maternice

Etiologija:

Rak endometrija se po učestalosti u zapadnim zemljama nalazi na četvrtom mjestu obolijevanja od malignih oboljenja kod žena, iza raka dojke, debelog crijeva i pluća. Najčešće se javlja kod menopauzalnih žena (prosječna starosna dob bolesnica je 58 godina) i pokazuje tendenciju rasta.

Žene sa dugotrajnom aktivnošću jajnika (primarni sterilitet, kasna menopauza) disfunkcijskim anovulatornim krvarenjima, polipozom, miomima, raznih oblicima adenomatozne hiperplazije i policistoze jajnika imaju povećni rizik obolijevanja. Kod svih ovih stanja povećana je produkcija estrogena koji stimulišu proliferaciju ćelija endometrija. Ostali rizični faktori su gojaznost, hipertenzija, dijabetes, ishrana bogata životinjskim mastima i nasljednost (povezanost raka endometrija sa rakom dojke, debelog crijeva i jajnika u porodici). Kod gojaznih žena povišena je koncentracija estrogena u serumu i ubrzana konverzija androgenih prekursora u estrogene. Progesteron smanjuje aktivnost ćelija endometrija, blokira vezivanje estrogena za receptore i vrši konverziju estradiola u manje aktivnih estron.

Rak endometrija se može razviti iz normalne, atrofične i hiperplastične sluznice u vidu solitarnog čvora, polipa ili tumorske mase koja potpuno ispunjava šupljinu uterusa. Kod mlađih žena koje su izložene prolongiranom djelovanju estrogena uz nepromijenjeni nivo progesterona, karcinomi endometrija se razvijaju u hperplastičnoj sluznici, obično su dobro diferencirani tumori sa povoljnom prognozom i otkrivaju se u ranim stadijima bolesti. Tumori koji se razvijaju iz atrofične sluznice se estrogen neovisni, slabo diferencirani tmori, kasno se otkrivaju i imaju lošu prognozu.

Prekomjerna ekspresija onkogena HER-2-neu i c-myc se nalazi kod 2/3 bolesnica oboljelih od raka endometrija. Antiestrogeni hormoni, koji se koriste u liječenju raka dojke, kod dugotrajne aplikacije stimuliraju proliferaciju ćelija endometrija i mogu izazvati rak.

Klasifikacija:

Prema klasifikaciji Međunarodnog društva ginekoloških patologa rak endometrija se dijeli na:

• Endometroidni (adenocarcinoma endometroides): papilarni, sekretorni, cilijarni, adenokarcinom sa pločastom metaplazijom (adenocanthoma adenoskvamozni rak).
• Mucinozni
• Serozni
• Karcinom svijetlih ćelija
• Pločasti
• Nediferencirani (ca anaplasticum)
• Miješani
• Metastatski

Klinička slika:

Adenokarcinomi su najčešći maligni tumori endometrija, a prema stepenu diferenciranosti se dijele na dobro diferencirane (50%), koji su skoro u potpunosti građeni od žljezdanih formacija, srednje diferencirane (35%) sa žljezdanim i solidnim ćelijama i slabo diferencirani (15%) sa pretežno epitelijalnim ćelijama, dok je žljezdano tkivo skoro u potpunosti nestalo. Što je tumor slabije diferenciran, biološki je agresivniji i prognostiki nepovoljniji.

Leiomyosarcomi su rijetki tumori koji se prepoznaju po izraženom ćelijskom pleomorfizmu i gigantskim tumorskim ćelijama. U maligne sarkome spadaju i stromalni tumork, niskog i visokog malignog potencijala.

Prognoza bolesti je ovisna o histološkom tipu i stepenu diferencijacije tumora, dubini tumorske invazije u miometrij, širenju procesa na grlić, zahvaćenosti limfonoda i limfovaskularnoj invaziji.

Najčešći rani znak raka endometrija su krvarenja i menopauzi. Ukoliko je cervikalni kanal obliteriran, dolazi do nakupljanja krvi u šupljini materice, ovećanja njenog volumena, kompresije na okolne organe i bolova u predjelu donjeg abdomena. Rak endometrija se širi u svim pravcima na cerviks, parametrija, vaginu, mokraćnu bešiku, debelo crijevo, što je praćeno hematurijama, opstipacijama, ileusom ili uremijama. Kod duboke invazije tumora u miometrij dolazi do metastaziranja limfonoda limfonoda u pelvis i u paraaortalnu regiju. Najčešća mjesta hematogenog metastaziranja su pluća, kosti, jetra i mozak.

Kod svakog postmenopauzalnog krvarenja treba obavezno izvršiti dilataciju materice sa frakcioniranom kiretažom, posebno endocerviksa i šupljine materice. Uzorci biopsije se koriste i za određivanje estrogenskih i progesteronskih receptora, kao i za druge relevantne pretrage (DNA flow citometrija i ploidija, ekspresija HER 2/neu, C-myc onkogena, tumorski markeri). Ultrazvučni pregled vaginalnom sondom, i.v. urografija, kompjuterizovana tomografija i magnetska rezonanca se koriste u određivanju lokalizacije i volumena tumora, kao i stepena penetracije miometrija.
Za određivanje stadija bolesti u kliničku praksu je uvedena FIGO klasifikacija.

Podjela raka endometrija prema FIGO klasifikaciji

• I         Tumor ogrfaničen na korpus
• IA G1,2,3    Tumor ograničen na endometrij
• IB G1,2,3    Invazija tumora do ½ debljine miometrija
• IC G1,2,3    Invazija tumora više od ½ debljine miometrija
• II        Tumor zahvata i tijelo i cerviks materice, ali se ne širi izvan
• IIA G1,2,3    Zahvatanje samo endocervikalne sluznice
• IIB        Invazija cercikalne strome
• III        Tumor se širi izvan materice, ali ne izvan pelvisa
• IIIA G1,2,3    Tumor zahvata serozu i/ili adnekse i/ili peritoneum-citologija
• IIIB G1,2,3    Zahvatanje vagine (direktno širenje ili metastaze)
• IIIC G1,2,3    Metastaze u pelvične i/ili paraaortalne limfne čvorove
• IV        Tumor se širi izvan pelvisa ili zahvata sluznicu mokraćnog mjehura ili rektuma
• IVA                Tumor zahvata mukozu mokraćnog mjehura ili mukozu crijeva
• IVB        Udaljene metastaze, uključujući intraabdominalne i/ili ingvinalne limfonode

Liječenje:

Kod ranih stadija bolesti (I, II) primjenjuje se radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomijom parametralnih limfonoda.

U toku operacije obavlja se pažljiva eksploracija peritonealn šupljine sa biopsijom omentuma, pelvičnih i paraaortalnih limfonoda, svih suspektnih lezija, kao i uzimanje ispirka za citološki pregled. Nakon uklanjanja materice određuje se dubina penetracije i miometrij i cerviks.

Postoperativna radioterapija se primjenjuje kod svih stadija bolesti osim kod bolesnica sa dobro diferenciranim tumorima i ukoliko penetracija tumora u miometrij ne prelazi 1/3 debljine zida (stadij IA G1). U slučajevima kontraindikacija za operativni zahvat, kao i kod starijih bolesnica u stadiju IA, primjenjuje se zračenje, a rezultati petogod9šnjeg preživljavanja bolesnica su visoki.

Perkutano zračenje se provodi sa fotonima visokih energija od 8-18 MeV-a, sa dozom od 45-50 Gy na pelvis, i brahiterapijom sa dozom od 30-35 Gy.

Kod tumora u stadiju IB G2, G3 postoperativna intravaginalna radioterapija prevenira nastajanje recideiva na zaraslici i poboljšava lokoregionalnu kontrolu bolesti. Prema izvještajima studije GOG, objavljene 1998.godine, adjuvantna radioterapija smanjuje rizik nastajanja recidiva u pelvisu, ali ne utiče na preživljavanje bolesnica.

Postoperativna iradijacija pelvisa je indicirana kod tumora sa izrazitom agresivnošću, kao što su rak svijetlih ćelija, serozni, papilarni i histološkim gradusom II i III.

S obzirom na širenje raka endometrija kroz šupljinu uterusa u području limfne drenaže i u abdominalnu šupljinu, znatno je povećan rizik relapsa bolesti, tako da kod većine bolesnica sa pozitivnim citološkim nalazom ispirka i metastaza u pelvičnim limfonodima u kasnijem toku nastaje karcinoza peritoneuma ili hematogena diseminacija na pluća, jetru, kosti i CNS.

Radikalna abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom i limfadenektomojom je osnovni način liječenja uznapredovalih tumora endometrija. Uklanjanje pelvičnih i paraaortalnih limfonoda je indicirano kod invazije tumora u miometrij više od 50%, kod tumora na granici cerviksa i korpusa, kod metastaza u adneksima i ekstrauterinih metastaza, kod vrlo agresivnih tumora (serozni, rak svijetlih ćelija, nediferencirani, pločasti) i vizuelno uvećanih i palpabilnih limfonoda.

Postoperativna iradijacija pelvisa se provodi sa ciljem sprjećavanja nastanka recidiva koji se najčešće javljaju na vagini, kao i pelvičnim i paraaortalnim limfonodima.

Duže preživljavanje bolesnica nakon primjene radioterapije registrovano je kod lokalnih recidiva u vagini, kao i palijativne iradijacije koštanih metastaza.

Palijativno zračenje se primjenjuje kod metastaza na kostima i kod sprječavanja krvarenja.

Abdominalna histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom je metoda izbora u liječenju raka endometrija I i II stadija. Kod rizičnih grupa bolesnica, kao i kod bolesnica koje nisu hirurški tretirane indicirana je radioterapija. Kod bolesnica u III stadiju bolesti primjenjuje se radioterapija, a hormonalna terapija je rezervisana za bolesnice u IV stadiju bolesti sa dobro diferenciranim tumorima ili sa pozitivnim receptorima.