Rak jajnika i jajovoda

Epidemiološki podaci

Incidenca: Maligni epitelni tumori jajnika čine oko 4% svih malignih tumora koji se javljaju kod žena, ali se kao uzrok smrti u istoj populaciji nalaze na četvrtom mjestu. Polovina novootkrivenih karcinoma pojavljuje se kod žena starijih od 65 godina. Rak jajovoda je rijetka bolest i čini oko 0,3% svih ginekoloških malignoma. Prosječna dob u kojoj se javlja je 57 godina. 2/3 bolesnica su u postmenopauzi.

Mortalitet: Usljed činjenice da je rak jajnika često asimptomatičan u ranim stadijima bolesti većina pacijentica ima proširenu bolest prilikom postavljanja dijagnoze. Dijelom zbog toga godišnji je mortalitet uzrokovan rakom jajnika oko 65% od vrijednosti ukupne incidence. Uprkos agresivnom tretmanu (polihemoterapija bazirana na platini) koji se primjenuje zadnjih godina stopa petogodišnjeg preživljavanja se kreće oko 38%. S druge strane, rani stadij oboljenja je izlječiv u visokom procentu. Retrospektivne studije sa bolesnicama kod kojih su verificirane mutacije na BRCA1 sugeriraju da je preživljenje kod njih bolje u odnosu na BRCA1 negativne žene. Za razliku od raka jajnika rak jajovoda se u većem procentu otkriva u ranim stadijima (preko 60% za I i II stadij).

Etiologija

Dva najvažnija etiološka faktora koji povećavaju rizik za nastanak raka jajnika su:

• postojanje maligniteta u porodici – prva liniji srodstva (majka, kćerka ili sestra)
• reproduktivna historija.

Otprilike 5% do 10% malignoma jajnika pojavljuju se unutar familija i identificirana su tri različita hereditarna uzorka pojavljivanja:

• rak jajnika sam 10-15%,
• rak jajnika i dojke (65-75%)
• Lynch II sindrom (10-15%: nasljedni nepolipozni kolorektalni, endometrijalni i rak jajnika).

Veći je rizik prisutan kod žena kod kojih je rak već registiran kod dvije ili više osoba u prvoj liniji srodstva. Kod većine porodica kod čijih je članova dijagnosticiran rak jajnika i/ili dojke verificirane su promjene na BRCA1 genu locirane na kromozomima 17q21. BRCA2 gen, također u nekoj mjeri povezan sa nastankom pomenutih karcinoma, kromozomske promjene nosi na 13q12. Osim herediteta i nuliparitet doprinosi povećanju relativnog rizika, te stanja u kojima je ovulacija suprimirana (dojenje, trudnoća, multigraviditet, upotreba hormonske kontracepcije) smanjuju rizik za nastanak raka jajnika. Zato što je rak jajovoda jako rijetka bolest ne postoje veće studije o etiološkim faktorima nastanka.

Skrining

Danas ne postoji siguran metod skrininga za rak jajnika i jajovoda. Ipak, praćenje članova porodica gdje postoje već dijagnosticirani ovi malignomi, kontrola BCRA1 i BCRA2 gena, česta kontrola kod ginekologa, ultrazvučni pregledi (TVCD) i kod sumnjivih masa CA 125 tumor marker mogu pomoći u skriningu.

DIJAGNOSTIKA KARCINOMA OVARIJA

• Anamneza (opšta, ginekološka, porodična, ciljana porodična)
• Klinički pregled (opšte stanje pacijentice – performance status i ginekološki pregled – u spekulima, bimanuelni i rektalni).

Dodatne pretrage su:

• tumor markeri (najspecifičniji je CA 125),
• vaginalni UZ,
• UZ abdomena,
• CT i MRI abdomena,
• laparoskopija
• Rtg pluća.

Citomorfološki pregled (ascita ili peritoneanog ispirka) i Patohistološki pregled: podrazumijeva detaljan pregled odstranjenih adneksa, materice, omentuma, reseciranih tumorskih masa u abdomenu i retroperitoneumu, odnosno imunohistohemijom potkrijepiti PH dijagnozu kod tumora nesigurnog porijekla ili kada je jedino moguće intraoperativno uraditi biopsiju tumora. Biološki potencijal tumora se razmatra unutar pojedinih histomorfoloških tipova uz sljedeće kriterije:

• epitelijalna proliferacija,
• slojevitost epitela,
• mitotska aktivnost,
• nuklearna atipija.

KLASIFIKACIJA (KLINIČKA I PATOHISTOLOŠKA)

Klinička klasifikacija

FIGO klasifikacija za rak jajnika i jajovoda je isključivo hirurška uz eksploraciju abdomena i praktično je identična jer je razlika samo u primarnom tumoru.

Stadij I Tm ograničen na jajnike (jajovode)

• Ia zahvaćen jedan jajnik (jajovod), kapsula (seroza) intaktna, nema malignih ćelija u ascitu ili peritonealnom ispirku
• Ib oba jajnika (jajovoda) zahvaćena, kapsula (seroza) intaktna, nema malignih ćelija u ascitu ili peritonealnom ispirku
• Ic kapsula (seroza) probijena, tumor na vanjskoj površini, prisutne maligne ćelije u ascitu ili peritonealnom ispirku

Stadij II širenje u okolne organe male zdjelice

• II a širenje ili metastaziranje u uterus i/ili tube uterine (jajnik), nema malignih ćelija u ascitu ili peritonealnom ispirku
• II b širenje ili metastaziranje u druge organe male zdjelice, nema malignih ćelija u ascitu ili peritonealnom ispirku
• II c Tm IIa i IIb stadija sa malignim ćelijama u ascitesu ili peritonealnom ispirku

Stadij III peritonealne metastaze izvan zdjelice i/ili metastaze u regionalnim limfnim čvorovima

• III a mikroskopske peritonealne metastaze izvan zdjelice
• III b makroskopske peritoneamne metastaze < 2 cm
• III c peritonealne metastaze > 2 cm i/ili regionalni meta limfonodi

(prisustvo površnih metastaza u kapsuli jetre je IIIc stadij a u parenhimu jetre IV stadij)

Stadij IV udaljene metastaze (isključujući peritonealne) u jetrenom parenhimu ili prisustvo malignih ćelija u pleuralnoj efuziji.

Patohistološka klasifikacija

Oko 80% tumora janika su epitelnog porijekla. Najbrojniji po tipu su serozni tumori koji u ukupnoj zastupljenosti tumora jajnika čine 50%. 10-20% epitelnih tumora jajnika su graničnog stepena malignosti –borderline.

A. Epitelni Tm jajnika

• Serozni
• Mucinozni
• Endometrioidni
• clear-cell
• papillary-serozni
• Brenner-cell
• nediferencirani adenokarcinomi

B. Neepitelni Tm jajnika

I Germinalni Tm

• teratom
• disgerminom
• endodermalni sinusni
• embrionalni Ca
• horiokarcinom
• miješani germinalni Tm

II Stromalni Tm (sex-cord)

• granulosa ćelijski Tm
• androblastomi
• ginandroblastomi
• neklasificirani

III Metastatski Tm jajnika

PROGNOSTIČKI FAKTORI

Prognostički faktori za ranu bolest

Za pacijentice sa I stadijem bolesti najznačajnji prognostički faktor je stepen diferenciranosti ćelija (G1, G2 i G3), nakon čega slijedi adherentnost primarnog tumora, te postojanje velikog ascitesa. Kod raka jajovoda važan prognostički faktor je i dubina prodora tumora u mišićni sloj jajovoda. DNA flow citometrijska analiza pacijenata sa stadijem bolesti I i IIA može identificirati grupu visoko rizičnih pacijentica. Pacijenti sa PH nalazom clear cell karcinoma imaju lošiju prognozu. Pacijenti sa signifikantnom komponentom transitional cell karcinoma imaju bolju prognozu.

Prognostički faktori za uznapredovalu bolest

Prognoza je kod uznapredovalog ovarijskog kancera uvjetovana sa nekoliko faktora ali multivarijabilne analize sugeriraju kao prognostički najpovoljnije: mlađe životno doba, dobar performance status, histološki tipovi osim mucinoznog i clear cell karcinoma, dobro diferencirani tumori, manji volumen tumora prije hirurške resekcije, nepostojanje ascitesa, te konačno, manji rezidualni tumor, nakon primarne citoreduktivne hirurgije. Iako tumorski marker CA 125, koji je karakterističan za ovarijski kancer, nema prognostičku vrijednost u vrijeme postavljanja dijagnoze, njegove vrijednosti jako dobro koreliraju sa preživljenjem ako se određuju mjesec dana nakon trećeg ciklusa polikemoterapije, a kod pacijentica sa III ili IV stadijem bolesti. Za pacijentice kod kojih se povišene vrijednosti CA 125 normaliziraju davanjem kemoterapije, svako naknadno povišenje markera je visoko prediktivno za ponovnu aktivaciju bolesti. Osim CA 125 mogu se kao dodatni markeri praćenja uspjeha hemoterapije odrđivati i CEA te noviji uPAR i suPAR. Važno je istaći da samo uvećanje CA 125 ne zahtijeva trenutnu terapiju. Ploidija i indeks proliferacije su novi prognostički faktori i imaju svoj značaj, kao i fiziološke vrijednosti željeza u krvi. Što se tiče prognostičke važnosti CA 125 za rak jajovoda ona je manja nego za rak jajnika.

Prognostički faktori germinativno ćelijskih tumora jajnika

Pored stadija bolesti i veličine primarnog tumora važni zaprognozu bolesti su i jasna malignost tumora, sadržaj imaturnihkomponenti sa malignim potencijalom i kada jedna od komponentizrelog teratoma postane maligna.

TRETMAN

Primarni tretman bolesnica sa rakom jajnika i jajovoda je hirurški sa što radikalnijim odstranjenjem tumorskih masa (maksimalna citoredukcija),tako da maksimalna veličina rezidualnog tumora nije veća od 1 cm. Operativni nalaz mora biti detaljan sa što kvalitetnijim opisom stanja u abdomenu. Nakon određivanja stadija bolesti prema FIGO klasifikaciji slijedi odluka o vrsti tretmana koju donosi multidisciplinarni tim sastavljen od ginekologa, radiologa, patologa, radijacijskog onkologa i medicinskog onkologa. Samo timski rad i tretman svake pojedine bolesnice može dovesti do poboljšanja u ukupnom preživljavanju

oboljelih.

Hirurški tretman:

Tip opercije	Klinički stadij	Opseg zahvata
1	stadij I	Histerektomija i obostrana adneksektomija i resekcija omentuma sa biopsijom ilijakalnih i paraaortalnih limfonoda i peritonealnim ispirkom, biopsija donje površine dijafragme
2	stadij II	Histerektomija i obostrana adneksektomija i resekcija omentuma sa biopsijom ilijakalnih i paraaortalnih limfonoda i peritonealnim ispirkom i biopsijom donje površine dijafragme
3	stadij III	Histerektomija i obostrana adneksektomija sa omentektomijom i sa limfadenektomijom i peritonealnim ispirkom, maksimalna redukcija tumorske mase
4	stadij IV	Maksimalna redukcija tumora
5	Rezidualni tumor nakon primarnog tretmana	Sec.look operacija sa maksimalnom redukcijom – ekscizijom tumora

Rak jajovoda češće metastazira limfogeno te stoga treba kod I stadija uraditi i pelvičnu limfadenektomiju i eksploraciju paraaortalnih limfnih čvorova.

Napomena: potrebno je izvaditi što veći broj limfnih čvorova iz ilijakalnog lanca, idealno bi bilo između 10-20 limfnih čvorova i to obostrano, te eventualno, i sve signifikantno uvećane limfne čvorove (2cm i veće) iz paraaortalnog lanca. Incidenca pozitivnih limfonoda kod primarne hirurgije je i do 24% kod pacijentica sa stadijem I bolesti, 50% kod pacijentica sa stadijem II bolesti, 74% kod pacijentica sa stadijem III bolesti, te 73% kod pacijentica sa stadijem IV bolesti. Kod primarno inoperabilnih tumora određuje se stadij bolesti laparoskopijom pri čemu se uzme biopsija iz tumora i implantata. Nakon toga započinje se sa hemoterapijom.

Adjuvantna terapija ranog stadija karcinoma jajanika:

Stadij I

Ako je tumor dobro ili umjereno diferenciran nakon hirurškog tretmana nije potrebna adjuvantna terapija. Kod stadija Ic ili Ia i Ib SHD G3 i adherentnog tumora potrebno je provesti neki od adjuvantnih tretmana:

• intraperitonealna aplikacija radioaktivnog P 32 ili zračenje (98, 99, 100)
• sistemska hemoterapija
• zračenje cijelog abdomena i zdjelice
• kod selektiranih bolesnica pažljivo praćenje bez neposrednog tretmana.

Stadij II

Ako je tumor odstranjen u cijelosti ili je rezidualna bolest manja od 1 cm treba provesti adjuvantnu sistemsku hemoterapiju sa nekim od sljedećih protokola TP ( paclitaxel i cisplatin ili carboplatin), CP ( cyclophosphamide i cisplatin ili carboplatin).

Radioterapija je indicirana ako nema makroskopski vidljive bolesti u abdomenu, a ona u maloj zdjelici je ispod 0.5 cm. Intraperitonealno P32 se rijetko koristi zbog velikog procenta kasnih komlikacija.

Ako je makroskopska rezidualna bolest nakon resekcije veća u promjeru od 1 cm, polihemoterapija je opcija izbora. Slijedeći polihemoterapisjki protokoli trebaju biti korišteni: TP (paclitaxel i cisplatin ili carboplatin) i CP (cyclophosphamide + cisplatin ili carboplatin).

Stadij III

Maksimalno hirurško smanjenje tumora je optimalni primarni pristup. Ako je postoperativna prisutna rezidualna bolest bez obzira na njenu veličinu ordinira se polihemoterapija. Najčešće se koriste intravenski paclitaxel (Taxol) u kombinaciji sa intravenski ordiniranim cisplatinom ili carboplatinom. Kombinacije hemoterapije koje sadrže derivate platine produciraju bolji odgovor na terapiju sa statitički signifikantnim produženjem preživljavanja

u poređenju sa protokolima koji ne sadrže platinu. Intraperitonealno davanje cisplatina može značajno popraviti preživljenje u grupi bolesnica koje imaju mikroskopsku ili minimalnu bolest na peritoneumu i nemaju priraslice. Second – look operacija kod dobrog odgovora na prvu liniju hemoterapije poboljšava prognozu pacijenta.

Stadij IV

Takođe je primarna terapija hirurška. Sa hemoterapijom moramo početi najkasnije 28 dana od operacije. Ako nije bila moguća maksimalna citoredukcija, nakon ciklusa hemoterapije vrši se kod remisije ili stagnacije bolesti intervalna citoreduktivna hirurgija sa nastavkkom hemoterapije nakon operativnog zahvata. Intravenski paclitaxel (Taxol) sa intravenskim cisplatinom ili carboplatinom je najčešće korištena kombinacija. Ipak danas su u upotrebi i druge šeme hemoterapije sa cyclophosphamidom i cisplatinom ili carbolatinom.

Rekurentni Tm:

Vrlo je važno odrediti vremenski interval izmedju kraja primarne hemoterapije sa derivatima platine i razvoja rekurentne bolesti. Pacijentice koje su imale verificiran odgovor na cisplatin

ili carboplatin mogu odgovoriti na ponovni tretman sa ovim lijekovima; vjerovatnoća da će pacijentica odgovoriti na ovu terapiju raste sa dužinom vremena od kada je pacijentica zadnji

put tretirana. Intraperitonealna terapija treba biti rezervirana za bolesnice sa manjim obimom bolesti kod kojih niti jedan tumorski čvor ne prelazi 1 centimetar. Za bolesnice sa tzv. “platinum refraktornom” bolešću (tj. One pacijentice kod kojih je bolest progredirala u toku ili do 6 mjeseci nakon završetka primarne terapije sa derivatima platine), može biti razmotren treman sa paclitaxelom (Taxol). Objektivni odgovor na paclitaxel kod žena sa rekurentnim rakom jajnika je od 21% do 48%.

Uloga sekundarne citoreduktivne hirurgije kod rekurentnog raka jajnika je kontroverzna. Palijativne hirurške intervencije u svrhu poboljšanja kvalitete života (resekcije kod opstrukcije tankog ili debelog crijeva i sl) su važne.

“Salvage” hemoterapija treba da uključi Ifosfamide (pokazao je umjerenu aktivnost), Hexamethylmelamine (HMM) – RR zabilježeni “platinum-resistentnih” pacijentica je od 12% do 14%, Tamoxifen (oko 18% odgovora posebno kod pozitivnih estrogenih receptora), 5-FU i leucovorin (obim odgovora 10-17%), Etoposide (Oralne niske doze ovog lijeka postižu objektivni odgovor kod 6% do 26% žena), Liposomalni doxorubicin, Gemcitabine i Topotecan: također pokazuju značajnu stopu odgovora kod rekurentnog raka jajnika.

Neki izvještaji sugeriraju moguću ulogu za intraperitonealnu hemoterapiju kod liječenja bolesnica sa uznapredovalom bolešću. Hirurški potvrdjeni kompletni odgovori se pojavljuju kod oko 30% bolesnica koje su imale mali obim bolesti na početku liječenja (bez tumorskih čvorova >0.5 centimetara).

PRAĆENJE ( follow-up)

Cilj praćenja bolesnica sa rakom jajnika i jajovoda nakon tretmana je otkrivanje rezidue ili recidiva, drugog primarnog tumora, udaljenih metastaza.

Praćenje bolesnica podrazumijeva kontrole svaka 3-4 mjeseca u prve dvije godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole CA 125 tumorskog markera i lokoregionalni pregled u spekulima, bimanuelni i rektalni, UZ abdomena, vaginalni UZ, hemodinamske parametre, zatim biohemijske parametre bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki, te jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuteriziranu tomografiju abdomena i zdjelice.

MINIMUM PREPORUKA

Dijagnostika

Standardne pretrage za određivanje stadija bolesti su: pregled u spekulima, rektalni pregled, laboratorijske analize krvne slike i funkcija bubrega i jetre, radiografija pluća, ultrazvučni pregled abdomena i male zdjelice, za uznapredovali stadij kompjuterizirana tomografija ili magnetna rezonansa zdjelice uz cistoskopiju i rektoskopiju.

Histopatološki tip tumora treba odrediti prema klasifikaciji WHO. Za svaki invazivni malignom treba, odrediti stepen diferencijacije, mitotski indeks i eventualnu prisutnost malignih ćelija u ascitu ili peritonealnom ispirku.

Liječenje

Maksimalna hirurška redukcija tumorske mase resekcijom omentuma, uzimanjem peritonealnog ispirka, biopsiom donje površine dijafragme, ilijakalnih i paraaortalnih limfonoda je neophodna za određivanje stadija bolesti, odluku i slijed daljnjih terapijskih procedura koju za svakog pacijenta individualno donosi multidisciplinarni tim sastavljen od ginekologa, radiologa, patologa, radijacijskog onkologa i medicinskog onkologa.

Samo multidisciplinarni pristup u liječenju može za posljedicu imati pravilno i uspješno liječenje i dovesti do ukupnog poboljšanja preživljavanja.

Hirurška terapija treba da se provodi u ustanovama koje imaju uslove za navedenu dijagnostiku, i multidisciplinarno planiranje terapije. Ona treba da teži totalnom odstranjenu zahvaćenog organa, te biopsiji limfonoda ili limfadenektomiji limfnih čvorova iz lanca ilijakalnih krvnih sudova obostrano, paraaortalno, uzimanju peritonealnog ispirka za citologiju, biopsiju donje površine dijafragme i resekciju omentuma.

Adjuvantna terapija treba da započne u periodu od 3-4 nedjelja nakon hirurgije, ili kod inoperabilnih pacijentica odmah nakon postavljanja dijagnoze u ustanovama specijaliziranim za ovaj vid liječenja.

Radioterapija treba da se provodi u ustanovi koja ima mašine za visokovoltažnu radioterapiju, mašine za intrakavitarnu radioterapiju, radioterapijski simulator i kompjuterski sistem za planiranje zračenja.