Hloramfenikol

Hloramfenikol je prvobitno izoliran iz kultura Streptomyces venezuelae. Danas se ovaj antibiotik dobija sintetskim putem.

Antimikrobno djelovanje

Hloramfenikol je snažan inhibitor proteinske sinteze u bakterijama. On se veže reverzibilno za receptorno mjesto na 50S podjedinici bakterijskih ribosoma.

Na tom mjestu hloramfenikol ometa inkorporaciju aminokiselina u novostvorene peptide time što blokira djelovanje enzima peptidil transferaze. Hloramfenikol inhibira sintezu proteina u mitohondrijama stanice koštane srži sisara, ali ne djeluje na druge stanice.

Mjesto na  na 50S ribozomskoj podjedinici je sasvim blizu mjesta za koje se vezuju klindamicin i makrolidni antibiotici.

To je razlog da hloramfenikol, klindamicin i makrolidi mogu jedni drugima ometati djelovanje konkurencijom za mjesto vezivanja u bakteriji. Hloramfenikol djeluje bakteriostatski na mnoge bakterije i rikecije, pa se zbog toga smatra antibiotikom sa širokim spektrom djelovanja.  Za praktičnu primjenu ovog antibiotika posebno je značajno što on djeluje pouzdano na salmonele, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis i neke sojeve Bacteroidesa.

Ne postoji unakrsna rezistencija između hloramfenikola i drugih antibiotika, ali plazmidi (RTF = Resistance Transfer Factors) mogu prenijeti multiplu rezistenciju sa jedne bakterije na drugu. U takvim slučajevima bakterija može istovremeno biti rezistentna prema hlo­ramfenikolu, tetraciklinima, streptomicinu, a možda i drugim antibioticima.

Rezistencija prema hloramfenikolu koja nastaje posredstvom plazmida, u stvari, je izazvana djelovanjem hloramfenikol-acetil-transferaze, bakterijskog enzima koji razara hloramfenikol.

Indikacije

S obzirom na mogućnost težih neželjenih efekata, hloramfenikol je lijek izbora samo u nekoliko tipova infekcija:

• u infekcijama izazvanim salmonelama (trbušni tifus i paratifus). Dnevne doze iznose 2-3 g, a ukupno liječenje traje 14-21 dan
• u infekcijama Hemophilusom infuenzae (meningitis, pneumonija, laringotraheitis).

Klinička iskustva pokazuju da je moguća i kombinacija hloramfenikola sa ampicilinom, dok se ne pokaže da izazivač bolesti ne producira beta-laktamazu, i tada se terapija može nastaviti samo ampicilinom;

• u infekcijama meningokokama kod bolesnika koji su preosjetljivi na peniciline;
• u anaerobnini ili mješovitim infekcijama u centralnom nervnom sistemu (apsces mozga);
• peritonitis nastao poslije perforacije slijepog crijeva, tankog ili debelog crijeva, kao i poslije ginekološko-akušerskih intervencija (postabortalnih i postpartalnih).
• u infekcijama izazvanim rikecijama (pjegavac)

Neželjeni efekti

Gastrične tegobe nastaju mnogo rijeđe nego pri upotrebi tetraciklina. Supresija saprofitne crijevne flore rijetko nastaje, ali može imati iste poslijedice kao i poslije primjene tetraciklina.

• Najvažnije neželjeno djelovanje hloramfenikola je oštećenje koštane srži. Ono se ispoljava u dva oblika:
  • Prolazna supresija eritropoeze sreće se dosta često i ispoljava se pojavom anemije. Ovaj efekt je zavisan od doze i iščezava poslije prekida terapije;
  • Drugi, rjeđi, ali mnogo opasniji, oblik predstavlja aplazija koštane srži koja ima progresivan tok i obično se završava smrću. Promjene u krvi obuhvataju aplastičnu anemiju, agranulocitozu i trombocitopeniju. Ova komplikacija ne zavisi u potpunosti od doze. Ona gotovo uvijek nastaje nekoliko sedmica ili mjeseci poslije prestanka primjene lijeka. Uzrok ove pojave nije poznat, ali se pretpostavlja da u njenom nastanku imaju izvjesnu ulogu alergijski i genetski faktori.
• U novorođene djece hloramfenikol može prouzrokovati “sindrom sive bebe”, koji karakterizira povraćanje, cijanoza, depresija disanja i cirkulatorni kolaps. Uzrok ove pojave je kumulacija hloramfenikola usljed nerazvijenosti glukuronil-transferaze u jetri novorođenčeta i nedovoljnog konjugovanja hloramfenikola.

Interakcija sa drugim lijekovima

Hloramfenikol ne treba primenjivati u infekcijama koje se mogu dobro i sigurno liječiti drugim antimikrobnim lijekovima. Hloramfenikol produžava i pojačava djelovanje fenitoina, tolbutamida, hlorpropamida i kumarinskih derivata. Ovaj efekt nastaje zato što hloramfenikol inhibira mikrozomne enzime koji su bitni za biotransformaciju navedenih lijekova.

Medicinske i socijalne implikacije prekomjerne upotrebe hloramfenikola

Neposredno poslije uvođenja u terapiju, a zahvaljujući prije svega odsustvu težih neželjenih efekata prilikom kratkotrajne primjene, hloramfenikol se široko koristio za terapiju beznačajnih respiratornih (i drugih) infekcija.

Nema sumnje da je dobar broj tih infekcija bio izazvan virusima protiv kojih hloramfenikol nema djelvanja. Tako proširena primjena hloramfenikola dovela je do teških pa i smrtonosnih aplastičnih anemija.

To je imalo za rezultat skoro potpuno napuštanje jednog inače efektivnog lijeka. Pa ipak, u infekcijama koje ugrožavaju život bolesnika, njegova primjena je opravdana, i to onako i onoliko kako je to navedeno u indikacijama za ovaj lijek.